Рекомбинантный белок слияния альбумина sEphB4-HSA в лечении пациентов с метастатическими или рецидивирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Для расширения Когорта A: запущенная (метастатическая или рецидивирующая) солидная опухоль с доказанной патологией, которая не ответила на стандартную терапию или прогрессировала после стандартной терапии запущенного заболевания и/или в отношении которой стандартная терапия не эффективна. Требуется измеримое заболевание.
• Для расширения Когорта B: Продвинутый патологически подтвержденный мутантный немелкоклеточный рак легкого KRAS (группа 1), рак поджелудочной железы (группа 2; документация о мутации KRAS не требуется), мутантный колоректальный рак KRAS (группа 3), плоскоклеточный рак головы и шеи (4-я группа) мезотелиома (5-я группа), гепатоцеллюлярный рак (6-я группа) и билиарная карцинома (7-я группа). Требуется измеримое заболевание.
• Должен согласиться, как часть информированного согласия, на предоставление образцов крови и опухолей для молекулярных коррелятов, фармакокинетики и фармакодинамики. Пациенты в расширенной когорте А должны иметь участки опухоли, доступные для биопсии опухоли, и должны согласиться на биопсию до и после лечения. Пациенты в когорте B группы 3 и 4 должны иметь участки опухоли, доступные для биопсии опухоли, и должны согласиться на биопсию до и после лечения.
• Должен иметь оценку эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Пациенты или их законные представители должны быть в состоянии понять и дать письменное информированное согласие
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (за исключением пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с портальной гипертензией, для которых допускается количество тромбоцитов >= 70 000/мкл)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) для эталонной лаборатории
• Клиренс креатинина >= 60 (по формуле Кокрофта-Голта)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 мг/дл
• Уровни сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 3-кратного ВГН для эталонной лаборатории (= < 5-кратного ВГН, если есть признаки поражения печени злокачественным заболеванием)
• Восстановление до степени 1 после последствий (за исключением алопеции) любого предшествующего лечения злокачественных новообразований.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и пациенты-мужчины с партнером WOCBP должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы риск беременности был минимальным. сведен к минимуму
• WOCBP должен иметь отрицательный результат анализа сыворотки (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты с инфекцией гепатита В должны получать соответствующую противовирусную терапию.

• Для когорты B, группа 1: немелкоклеточный рак легкого:

  • Должен быть запущенный немелкоклеточный рак легкого с мутантным KRAS
  • Должна быть неэффективна как минимум одна предыдущая линия химиотерапии при прогрессирующем заболевании.

• Для когорты B, группа 2: Рак поджелудочной железы:

  • Должна быть неэффективна как минимум одна предыдущая линия терапии запущенного заболевания.

• Для когорты B, группа 3: Колоректальный рак:

  • Должна быть колоректальная аденокарцинома с мутацией KRAS.
  • Должна быть неэффективна как минимум одна предыдущая линия химиотерапии.

• Для когорты B, группа 4: плоскоклеточный рак головы и шеи:

  • Должна быть неэффективна схема химиотерапии на основе платины, которая применялась при прогрессирующем заболевании с паллиативной целью; пациенты, получавшие одновременный препарат платины и лучевую терапию в качестве окончательной терапии, не подходят, если они впоследствии не получили другую линию системной терапии.

• Для когорты B, группа 5: Мезотелиома:

  • Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз злокачественной мезотелиомы; допускается как плевральная, так и перитонеальная мезотелиома
  • Должна быть неэффективна как минимум одна предыдущая линия системной терапии прогрессирующего заболевания.

• Для когорты B, группа 6: Гепатоцеллюлярная карцинома:

  • У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой нет необходимости в гистологическом подтверждении заболевания, если они соответствуют рентгенологическим критериям диагностики ГЦК (свидетельство усиления артериальной фазы с соответствующим венозным вымыванием или отсроченной фазой).
  • Должен иметь прогрессирующее заболевание, которое не поддается резекции или трансплантации, и которое не поддается лечению методами, направленными на печень, такими как радиочастотная абляция или трансартериальная химиоэмболизация.
  • Пациенты не обязаны иметь неэффективный прием сорафениба.

• Для когорты B, группа 7: Рак желчного пузыря или холангиокарцинома:

  • Должна быть неэффективна как минимум одна предыдущая линия системной терапии запущенного заболевания. Если у пациента была декомпрессия билиарного дерева в течение последних 14 дней, стабильность уровня билирубина должна быть подтверждена двумя измерениями с разницей в 5-7 дней.

Критерий исключения:

• Проходят или проходили в течение последних 28 дней любую другую терапию рака, включая лучевую и адъювантную терапию.
• Серьезная системная инфекция, требующая назначения антибиотиков за 72 часа или менее до первой дозы исследуемого препарата.
• Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); пациенты, у которых метастазы в ЦНС были вылечены хирургическим путем или лучевой терапией, которые больше не принимают кортикостероиды и неврологически стабильны, могут быть включены в часть исследования, посвященную увеличению дозы.
• Иметь класс 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сахарный диабет с кетоацидозом или хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), требующую госпитализации в предшествующие 6 месяцев; или любое другое интеркуррентное заболевание, которое противопоказывает лечение sEphB4HSA или подвергает пациента неоправданному риску осложнений, связанных с лечением.
• Любое другое состояние, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту подписать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или помешать интерпретации результатов.
• Беременные или кормящие
• Принимают любую дозу варфарина или принимают полную дозу антикоагулянтов с другими агентами, включая низкомолекулярный гепарин, антитромбиновые агенты, антитромбоцитарные агенты и полную дозу аспирина в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; допускаются пациенты, получающие профилактические дозы низкомолекулярного гепарина
• Любое активное кровотечение в течение последних =< 4 недель или наличие другого известного геморрагического диатеза
• QTcF (формула коррекции Фридериции)> 480 на 2 из 3 ЭКГ (если первая ЭКГ < 480, повторять не нужно, если первая ЭКГ > 480, повторить дважды, всего 3 ЭКГ)

• Для когорты B, группа 1: немелкоклеточный рак легкого:

  • Не должно быть клинически значимого активного кровохарканья

• Для когорты B, группа 4: плоскоклеточный рак головы и шеи:

  • Не должно быть признаков вовлечения крупных сосудов или инкапсуляции опухолью

• Для когорты B, группа 6: Гепатоцеллюлярная карцинома:

  • Оценка по Чайлд-Пью > 7
  • Асцит, не поддающийся медикаментозному контролю или требующий терапевтического парацентеза в течение последних 3 месяцев
  • Любой эпизод печеночной энцефалопатии в течение предшествующих 6 мес.
  • Варикозное кровотечение в течение последних 6 мес.
  • Пациенты с признаками портальной гипертензии должны пройти ЭГДС в течение последнего года с соответствующим лечением варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартом лечения.