Studie léčby mozkových AVM (TOBAS). (TOBAS)

Intrakraniální arteriovenózní malformace (AVM) jsou relativně vzácné, ale stále častěji se objevují léze, které mohou vést k významnému neurologickému postižení nebo smrti.1 Údaje založené na populaci naznačují, že roční incidence odhalení symptomatické AVM je přibližně 1,1 na 100 000 obyvatel.7. AVM se běžně vyskytují po intrakraniálním krvácení nebo záchvatu, i když se současnými zobrazovacími technikami mozku se vyskytuje rostoucí počet náhodných lézí.2

Intrakraniální AVM jsou typicky diagnostikovány před dosažením věku 40 let, přičemž u více než 50 % pacientů dochází po intrakraniálním krvácení, což je nejobávanější následek přechovávání AVM.3 Záchvat související s AVM je uváděn jako příznak u 20–25 % případů4, 5 a přestože je lze někdy úspěšně zvládnout pomocí antiepileptik, některé AVM vedou k nezvladatelným záchvatům navzdory medikaci. Mezi další projevy patří bolesti hlavy, fokální neurologické deficity nebo pulzující tinnitus.1

Dostupné studie přirozené historie naznačují celkové riziko počátečního krvácení přibližně 2 % až 4 % ročně, i když dlouhodobé důsledky ve smyslu pravděpodobnosti úmrtí nebo dlouhodobé invalidity po intrakraniálním krvácení zůstávají nejasné.6-8 Úmrtnost na první krvácení byla hlášena mezi 10–30 % pacientů s rupturou AVM, i když některé novější údaje naznačují, že úmrtnost může být nižší a pouze 10–20 % přeživších má dlouhodobou invaliditu.9 -11 Hemoragická prezentace je považována za nejspolehlivější rizikový faktor pro opakované krvácení.6, 8 Bohužel dostupné údaje o přirozené anamnéze nemají dostatečnou kvalitu (úroveň V), aby podpořily doporučení pro léčbu.

Během posledního desetiletí došlo k podstatnému vývoji v managementu intrakraniálních AVM. K léčbě těchto lézí došlo k vývoji mikrochirurgických, stejně jako endovaskulárních a radiochirurgických technik. Jak se možnosti řízení vyvíjely, byly v různých institucích vyvinuty protokoly individuální a kombinované modality léčby pro řízení AVM. Současná intervenční terapie mozkových arteriovenózních malformací (BAVM) je různorodá a zahrnuje otevřenou neurochirurgickou resekci, radiochirurgii a endovaskulární léčbu, buď samostatně, nebo v kombinaci. Volba vedení do značné míry závisí na rozhodnutích místních lékařů, kteří tvoří léčebný tým, a nedávný průzkum prokázal značnou variabilitu v rozhodování u téměř všech AVM.12

Předpokládá se, že intervenční terapie, pokud jsou prováděny, snižují riziko počátečního nebo následného krvácení, a proto vedou k lepším dlouhodobým výsledkům, což je předpoklad, který musí být ještě prokázán.

Ačkoli otázka, která modalita léčby AVM je nejvhodnější první volbou (chirurgie, radiochirurgie nebo embolizace), zůstává kontroverzní, za několika okolností lze dosáhnout konsenzu. Chirurgická evakuace hematomu s významným masovým efektem je nesporným vhodným řešením, ačkoli mnoho pacientů s hemoragickou prezentací nemusí nutně splňovat tento práh pro chirurgickou indikaci. Téměř všechny ostatní možnosti řízení zůstávají diskutabilní.13, 14 Systematický přehled navrhl, že přibližně 7,1 % kandidátů na chirurgický zákrok, 6,6 % kandidátů na endovaskulární léčbu a 5,1 % kandidátů na radiochirurgický zákrok čelilo po léčbě trvalým neurologickým deficitům.15 Epidemiologická studie Daviese et al, využívající databázi Nationwide Inpatient Sample (NIS) a náhradních údajů, jako je umístění při propuštění, ukázala horší výsledky chirurgické a endovaskulární léčby prasklých i nerupturovaných AVM.16

Současné možnosti intervenční terapie mozkových arteriovenózních malformací se různí a místní klinický tým rozhoduje případ od případu. Tato rozhodnutí se často změní, jakmile budou k dispozici výsledky jednoho konkrétního pokusu o léčbu. Všechny intervenční terapie jsou prováděny s předpokladem, že sníží riziko počátečního nebo následného krvácení a povedou k lepším dlouhodobým výsledkům pacientů. Navzdory těmto chvályhodným cílům neexistují žádné spolehlivé důkazy o tom, že by intervenční léčba nerupturovaných BAVM byla prospěšná, a u pacientů, u nichž se předpokládá, že potřebují intervenční terapii, jako jsou pacienti s rupturou, neexistuje žádný randomizovaný důkaz, že embolizace je prospěšná. Ačkoli neexistují žádné údaje z klinických studií o účinku intervenční terapie ani po AVM krvácení, nejspornějším problémem v současnosti je, zda by měla být intervenční terapie zvážena u pacientů s náhodně objevenými AVM, jejichž léze nekrvácely. U pacientů s nerupturou AVM zůstává nejlepší strategie léčby neznámá a intervence by měly být navrženy pouze v kontextu randomizované studie.

Potenciální role embolizace: Ačkoli endovaskulární AVM embolizace může ve vybraných případech příležitostně eradikovat léze bez chirurgického zákroku nebo radiační terapie, a přestože embolizace může potenciálně zlepšit bezpečnost a účinnost chirurgické nebo radiochirurgické léčby v některých jiných případech, zůstává spornou otázkou, zda stojí za to přijmout další rizika endovaskulární léčby pro větší celkový přínos pro pacienty s mozkovými AVM, které jsou léčitelné chirurgicky nebo radiační terapií. Některé série vykazují uspokojivé výsledky.20 Je možné, že celková morbidita a mortalita kombinované strategie intervenčního managementu se zvýší, když se k chirurgickému nebo radiochirurgickému výkonu přidá embolizace.17 Proto může být nabídnuta předoperační nebo předradiochirurgická embolizace, ale pouze jako randomizovaná alokace mezi embolizací a žádnou embolizací v rámci studie.

Primární cíl: V duchu studií péče je primárním cílem studie a doprovodného registru nabídnout nejlepší možnou léčbu pacientům s AVM mozku (s rupturou nebo nerupturou) z hlediska dlouhodobých výsledků, a to i přes přítomnost nejistoty. Léčba může zahrnovat intervenční terapii (neurochirurgie nebo radiochirurgie, samostatně nebo v kombinaci, s nebo bez endovaskulárních postupů, samostatně nebo v kombinaci) nebo konzervativní léčbu. Expertní multidisciplinární studijní skupina posoudí pacienty na individuálním základě, aby určila způsobilost pro část studie nebo registru. Studie byla navržena tak, aby otestovala, zda konzervativní léčba nebo intervenční terapie sníží riziko invalidizující mozkové příhody nebo úmrtí.

Sekundární cíle: Zjistit, zda je intervenční management účinný v prevenci neurologických příhod během 10 let. Stanovit morbiditu a mortalitu související s léčbou. Sledovat a zaznamenávat neurologické příhody a neurologický stav všech pacientů s AVM mozku přijatých a spravovaných v našich institucích, bez ohledu na zvolenou strategii řízení.

Hypotézy

A) Randomizované srovnání intervenční léčby a konzervativní léčby:

Primární hypotéza: Léčba mozkových AVM může snížit počet invalidizujících neurologických příhod způsobených přítomností AVM (vyjma perioperačních komplikací) z 30 na 15 % během 10 let. (n = 266 minima) Sekundární hypotéza: Léčba mozkových AVM může být provedena s přijatelným počátečním rizikem, definovaným jako výskyt trvalé invalidizující neurologické komplikace u méně než 15 % pacientů)

B) Vnořená studie o úloze embolizace v léčbě mozkových AVM jinými prostředky Primární hypotéza: Předoperační nebo předradiochirurgická embolizace mozkových AVM může snížit počet selhání léčby (neschopnost dosáhnout angiografického vyléčení) z 20 % na 10 % (n= 440).

Sekundární hypotéza: Embolizaci mozkových AVM lze provést s přijatelným rizikem, definovaným jako trvalé invalidizující neurologické komplikace 8 % (3,4 až 12,6 %, 95 % C.I.).

Design studie je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie a registr. Přiřazení léčby nebude maskováno; Výsledky průběžné studie budou důvěrné. Primárním výsledkem je složená událost úmrtí z jakékoli příčiny nebo invalidizující cévní mozková příhoda (krvácení nebo infarkt odhalené zobrazením a vedoucí k mRS >2). Funkční výsledný stav bude měřen Rankinovou škálou, široce používanou výslednou mírou pro cévní mozkovou příhodu. Sekundární měřítka výsledku zahrnují nežádoucí účinky, ruptury a angiografickou okluzi léze.