Studie zur Behandlung von Gehirn-AVMs (TOBAS). (TOBAS)

Intrakranielle arteriovenöse Malformationen (AVMs) sind relativ seltene, aber zunehmend entdeckte Läsionen, die zu erheblichen neurologischen Behinderungen oder zum Tod führen können.1 Populationsbasierte Daten deuten darauf hin, dass die jährliche Inzidenz der Entdeckung einer symptomatischen AVM etwa 1,1 pro 100.000 Einwohner beträgt.7. AVM treten häufig nach einer intrakraniellen Blutung oder einem Krampfanfall auf, obwohl mit modernen bildgebenden Verfahren des Gehirns eine zunehmende Anzahl zufälliger Läsionen gefunden wird.2

Intrakranielle AVM werden typischerweise vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert, wobei mehr als 50 % der Patienten nach einer intrakraniellen Blutung, der am meisten gefürchteten Folge einer AVM, vorstellig werden.3 Ein AVM-bedingter Anfall wird in 20–25 % der Fälle als Hauptmerkmal berichtet4, 5, und obwohl diese manchmal erfolgreich mit Antiepileptika behandelt werden können, führen einige AVMs trotz Medikation zu hartnäckigen Anfällen. Andere Präsentationen sind Kopfschmerzen, fokale neurologische Defizite oder pulsierender Tinnitus.1

Die verfügbaren Studien zum natürlichen Verlauf weisen auf ein Gesamtrisiko für anfängliche Blutungen von ungefähr 2 % bis 4 % pro Jahr hin, obwohl die langfristigen Folgen in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit des Todes oder einer langfristigen Behinderung nach einer intrakraniellen Blutung unklar bleiben.6-8 Es wurde berichtet, dass bei 10–30 % der Patienten mit einer rupturierten AVM die Sterblichkeit an der ersten Blutung auftritt, obwohl einige neuere Daten darauf hindeuten, dass die Sterblichkeitsrate niedriger sein könnte und nur 10–20 % der Überlebenden eine langfristige Behinderung haben.9 -11 Das hämorrhagische Erscheinungsbild gilt als der zuverlässigste Risikofaktor für eine erneute Blutung.6, 8 Leider sind die verfügbaren Daten zum Naturverlauf nicht von ausreichender Qualität (Level V), um Behandlungsempfehlungen zu geben.

In den letzten zehn Jahren gab es wesentliche Entwicklungen in der Behandlung von intrakraniellen AVMs. Zur Behandlung dieser Läsionen hat es eine Weiterentwicklung von mikrochirurgischen sowie endovaskulären und radiochirurgischen Techniken gegeben. Mit der Weiterentwicklung der Behandlungsoptionen wurden in verschiedenen Institutionen individuelle und kombinierte Behandlungsprotokolle für die Behandlung von AVM entwickelt. Die derzeitige interventionelle Therapie für arteriovenöse Fehlbildungen des Gehirns (BAVMs) ist vielfältig und umfasst die offene neurochirurgische Resektion, Radiochirurgie und endovaskuläres Management, entweder allein oder in Kombination. Die Wahl des Managements hängt weitgehend von den Entscheidungen der örtlichen Ärzte ab, aus denen das Behandlungsteam besteht, und eine kürzlich durchgeführte Umfrage hat eine erhebliche Variabilität bei der Entscheidungsfindung für fast alle AVMs gezeigt.12

Es wird angenommen, dass interventionelle Therapien, wenn sie durchgeführt werden, das Risiko einer anfänglichen oder nachfolgenden Blutung verringern und daher zu besseren Langzeitergebnissen führen, eine Annahme, die noch bewiesen werden muss.

Obwohl die Frage, welche AVM-Behandlungsmodalität die geeignetste erste Wahl ist (Operation, Radiochirurgie oder Embolisation), umstritten bleibt, kann unter verschiedenen Umständen ein Konsens erzielt werden. Die chirurgische Entfernung eines Hämatoms mit signifikantem Masseneffekt ist eine unbestrittene angemessene Behandlung, obwohl viele Patienten mit einer hämorrhagischen Präsentation diese Schwelle für eine chirurgische Indikation nicht unbedingt erfüllen. Fast alle anderen Managemententscheidungen bleiben umstritten.13, 14 Eine systematische Überprüfung ergab, dass etwa 7,1 % der chirurgischen Kandidaten, 6,6 % der endovaskulären Kandidaten und 5,1 % der radiochirurgischen Kandidaten nach der Behandlung mit dauerhaften neurologischen Defiziten konfrontiert waren.15 Die epidemiologische Studie von Davies et al., die die Nationwide Inpatient Sample (NIS)-Datenbank und Surrogate wie den Ort bei der Entlassung verwendete, zeigte schlechtere Ergebnisse für die chirurgische und endovaskuläre Behandlung sowohl rupturierter als auch nicht rupturierter AVM.16

Die derzeitige Auswahl an interventionellen Therapien für arteriovenöse Fehlbildungen des Gehirns ist vielfältig, wobei die Entscheidungen von Fall zu Fall vom lokalen klinischen Team getroffen werden. Häufig ändern sich diese Entscheidungen, wenn die Ergebnisse einer bestimmten versuchten Behandlungsmodalität verfügbar werden. Alle interventionellen Therapien werden unter der Annahme durchgeführt, dass sie das Risiko einer anfänglichen oder nachfolgenden Blutung verringern und zu besseren langfristigen Patientenergebnissen führen. Trotz dieser lobenswerten Ziele gibt es keine verlässlichen Beweise dafür, dass eine interventionelle Behandlung von nicht rupturierten bAVM von Vorteil ist, und bei Patienten, bei denen eine interventionelle Therapie erforderlich ist, wie z. Obwohl keine klinischen Studiendaten zur Wirkung einer interventionellen Therapie auch nach AVM-Blutungen vorliegen, ist die derzeit umstrittenste Frage, ob eine interventionelle Therapie für Patienten mit zufällig entdeckten AVMs, deren Läsionen nicht geblutet haben, in Betracht gezogen werden sollte. Bei Patienten mit nicht rupturierten AVM bleibt die beste Behandlungsstrategie unbekannt, und Interventionen sollten nur im Rahmen einer randomisierten Studie vorgeschlagen werden.

Die potenzielle Rolle der Embolisation: Obwohl die endovaskuläre AVM-Embolisation in ausgewählten Fällen gelegentlich Läsionen ohne Operation oder Strahlentherapie beseitigen kann und obwohl die Embolisation in einigen anderen Fällen möglicherweise die Sicherheit und Wirksamkeit chirurgischer oder radiochirurgischer Behandlungen verbessern kann, bleibt es eine umstrittene Frage, ob dies der Fall ist Es lohnt sich, die zusätzlichen Risiken einer endovaskulären Behandlung zu akzeptieren, um einen größeren Gesamtnutzen für Patienten mit Hirn-AVM zu erzielen, die durch eine Operation oder Strahlentherapie behandelbar sind. Einige Serien haben zufriedenstellende Ergebnisse gemeldet.20 Es ist möglich, dass die Gesamtmorbidität und -mortalität der kombinierten interventionellen Behandlungsstrategie erhöht wird, wenn eine Embolisation zu einem chirurgischen oder radiochirurgischen Eingriff hinzugefügt wird.17 Daher kann eine präoperative oder präradiochirurgische Embolisation angeboten werden, jedoch nur als randomisierte Zuordnung zwischen Embolisation und keiner Embolisation im Rahmen einer Studie.

Primäres Ziel: Im Sinne von Care-Studien besteht das primäre Ziel der Studie und des begleitenden Registers darin, Patienten mit Hirn-AVM (rupturiert oder nicht rupturiert) trotz vorhandener Unsicherheit das bestmögliche Management in Bezug auf langfristige Ergebnisse zu bieten. Die Behandlung kann eine interventionelle Therapie (Neurochirurgie oder Radiochirurgie, allein oder in Kombination, mit oder ohne endovaskuläre Verfahren, allein oder kombiniert) oder eine konservative Behandlung umfassen. Eine multidisziplinäre Experten-Studiengruppe wird die Patienten individuell überprüfen, um die Eignung für die Studien- oder Registrierungsteile der Studie zu bestimmen. Die Studie wurde entwickelt, um zu testen, ob eine konservative Behandlung oder eine interventionelle Therapie das Risiko eines Schlaganfalls oder Todesfalls verringert.

Sekundäre Ziele: Feststellung, ob ein interventionelles Management bei der Prävention neurologischer Ereignisse über 10 Jahre wirksam ist. Bestimmung der therapiebedingten Morbidität und Mortalität. Nachverfolgung und Aufzeichnung der neurologischen Ereignisse und des neurologischen Status aller Patienten mit Hirn-AVM, die in unseren Einrichtungen rekrutiert und verwaltet werden, unabhängig von der gewählten Behandlungsstrategie.

Hypothesen

A) Randomisierter Vergleich von interventioneller Behandlung und konservativem Management:

Primäre Hypothese: Die Behandlung von zerebralen AVMs kann die Anzahl der beeinträchtigenden neurologischen Ereignisse, die durch das Vorhandensein der AVM verursacht werden (ausgenommen perioperative Komplikationen), innerhalb von 10 Jahren von 30 auf 15 % verringern. (n = 266 Minima) Sekundärhypothese: Die Behandlung von zerebralen AVMs kann mit einem akzeptablen Anfangsrisiko durchgeführt werden, definiert als das Auftreten einer dauerhaften behindernden neurologischen Komplikation bei weniger als 15 % der Patienten)

B) Verschachtelte Studie zur Rolle der Embolisation bei der Behandlung von Gehirn-AVMs mit anderen Mitteln Primäre Hypothese: Eine präoperative oder prä-radiochirurgische Embolisation von zerebralen AVMs kann die Zahl der Behandlungsversagen (Ausbleiben einer angiographischen Heilung) von 20 % auf 20 % verringern 10 % (n = 440).

Sekundärhypothese: Die Embolisation von zerebralen AVMs kann mit einem akzeptablen Risiko erreicht werden, definiert als dauerhafte behindernde neurologische Komplikationen von 8 % (3,4 bis 12,6 %, 95 % C.I.).

Das Studiendesign ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie und ein Register. Die Behandlungszuweisung wird nicht maskiert; Zwischenergebnisse der Studie werden vertraulich behandelt. Das primäre Ergebnis ist das kombinierte Ereignis aus Tod jeglicher Ursache oder behinderndem Schlaganfall (Blutung oder Infarkt, der durch Bildgebung festgestellt wurde und zu einem mRS > 2 führt). Der funktionelle Ergebnisstatus wird anhand der Rankin-Skala gemessen, einem weit verbreiteten Ergebnismaß für Schlaganfälle. Die sekundären Ergebnisparameter umfassen unerwünschte Ereignisse, Rupturen und angiographische Okklusion der Läsion.