Studie k hodnocení účinků genetických faktorů na farmakokinetiku antiretrovirových léků během těhotenství a kojení
Role farmakogenetiky ve farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti efavirenzu a nevirapinu u párů matka-dítě během těhotenství a kojení
Přenosu HIV (MTCT) z matky na dítě během těhotenství a kojení je zabráněno podáváním antiretrovirových léků (ARV) a kojenecké nevirapinové postexpoziční profylaxe (PEP). Farmakokinetika určitých ARV je však spojena s výraznou interindividuální variabilitou. Tato variabilita je spojována s jednonukleotidovými polymorfismy (SNP) v genech kódujících metabolizující enzymy, transportéry a regulátory transkripce. Těhotenství je také spojeno s dalšími změnami ve farmakokinetice. Výsledné subterapeutické nebo supraterapeutické expozice léčivu mohou mít vážné důsledky pro virologickou kontrolu, MTCT, vznik lékové rezistence a toxicitu. Předpokládá se, že vystavení plodu a kojence mateřské ARV během těhotenství a kojení hraje roli v prevenci přenosu HIV z matky na dítě (PMTCT). Takové expozice však mohou také vést k toxicitě. Například efavirenz je kontraindikován u dětí mladších 3 let nebo 10 kg, ale přenášených na kojené děti prostřednictvím mateřského mléka. Na druhou stranu dvojitá expozice nevirapinu z mateřského mléka a PEP může také předisponovat kojené děti k toxicitě související s nevirapinem.
V navrhované studii bude studován vliv vybraných SNP v určitých dispozičních genech pro léčiva na farmakokinetiku efavirenzu a nevirapinu během těhotenství a kojení a také na úroveň expozice kojenců oběma léčivům prostřednictvím mateřského mléka. Budou vyvinuty matematické modely pro predikci potenciálních strategií optimalizace dávky během těhotenství a pro predikci expozice kojenců mateřským lékům prostřednictvím mateřského mléka.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Design studie: Toto je observační studie, která bude provedena ve dvou fázích. V předběžné fázi budou na neselektované kohortě HIV pozitivních těhotných žen a kojících matek a jejich kojených dětí, které užívají kterýkoli lék v rámci kombinovaná antiretrovirová terapie pro PMTCT. Ve druhé fázi bude SNP nezávisle spojený s nejvyšší prediktivní schopností použit ke stratifikaci těhotných žen a párů matka-dítě do tří skupin: nepřenašečky, heterozygoti a homozygoti. Náhodně vybrané těhotné ženy nebo páry matka-dítě z každé skupiny byly znovu přijaty a pozvány do intenzivní farmakokinetické fáze.
Odběr vzorků: V předběžné fázi budou odebrány vzorky párových sušených krevních skvrn (DBS) se střední dávkou (a sušených skvrn mateřského mléka u kojících matek) v jediném zaznamenaném časovém bodě po dávce. V intenzivní farmakokinetické fázi budou vzorky DBS (a sušené skvrny mateřského mléka u kojících matek) odebírány v několika časových bodech po pozorované dávce efavirenzu nebo nevirapinu. Vzorky budou odeslány při pokojové teplotě na Oddělení molekulární a klinické farmakologie, University of Liverpool, Spojené království k analýze.
Extrakce DNA a genotypizace SNP: Genomická DNA bude extrahována pomocí dostupných komerčních kitů v souladu s protokolem výrobce a genotypizace bude provedena pomocí alelické diskriminační polymerázové řetězové reakce v reálném čase pomocí chemických testů TaqMan®.
Kvantifikace léčiv a farmakokinetická analýza: Budou vyvinuty metody kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie pro kvantifikaci efavirenzu a nevirapinu v DBS a sušených skvrnách mateřského mléka. Farmakokinetické parametry budou stanoveny za použití standardních postupů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Benue State
-
Adikpo, Benue State, Nigérie
- St Monica's Hospital
-
Makurdi, Benue State, Nigérie
- Bishop Murray Medical Centre
-
Okpoga, Benue State, Nigérie
- St Mary's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- HIV pozitivní
- kojení
- zapsán do programu PMTCT
- během těhotenství zahájila režim obsahující efavirenz nebo nevirapin
Kritéria vyloučení:
- výhradní náhradní krmení
- smíšené krmení před 6 měsíci
- závažné onemocnění matky nebo dítěte
- mateřská nebo kojenecká léčba jinými léky nebo rostlinnými léky se známou nebo nejistou interakcí se studovaným lékem
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Kohorta
- Časové perspektivy: Budoucí
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Těhotné ženy - efavirenz
Těhotné ženy užívající 600 mg efavirenzu denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie pro PMTCT a pro své vlastní zdraví
|
600 mg jednou denně v kombinaci s jinými léky (např.
tenofovir a emtricitabin)
|
|
Kojící matky - efavirenz
Kojící matky užívající 600 mg efavirenzu denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie pro PMTCT a pro své vlastní zdraví a své kojené děti
|
600 mg jednou denně v kombinaci s jinými léky (např.
tenofovir a emtricitabin)
|
|
Těhotné ženy - nevirapin
Těhotné ženy užívající 200 mg nevirapinu dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie pro PMTCT a pro jejich vlastní zdraví
|
200 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými léky (např.
tenofovir a emtricitabin)
|
|
Kojící matky - nevirapin
Kojící matky užívající 200 mg nevirapinu dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie pro PMTCT a pro své vlastní zdraví a své kojené děti
|
200 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými léky (např.
tenofovir a emtricitabin)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Clearance nad systémovou dostupností (Cl/F) během těhotenství.
Časové okno: Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
|
Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC0-24 pro efavirenz, AUC0-12 pro nevirapin) během těhotenství.
Časové okno: Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
|
Minimální plazmatická koncentrace léčiva (Cmin) během těhotenství.
Časové okno: Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
|
Maximální plazmatická koncentrace léčiva (Cmax) během těhotenství.
Časové okno: Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
Pacientky budou sledovány v průměru po dobu 6 měsíců v předběžné a intenzivní farmakokinetické fázi, která bude probíhat především mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství.
|
|
Plazmatická clearance a clearance mateřského mléka nad systémovou dostupností (Cl/F) během laktace.
Časové okno: Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
|
Plocha plazmy a mateřského mléka pod křivkou koncentrace-čas (AUC0-24 pro efavirenz, AUC0-12 pro nevirapin) během kojení.
Časové okno: Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
|
Minimální koncentrace léčiva v plazmě a mateřském mléce (Cmin) během laktace.
Časové okno: Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
|
Maximální plazmatická koncentrace léčiva (Cmax) během laktace v plazmě a mateřském mléce.
Časové okno: Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
Farmakokinetické návštěvy v předběžné nebo intenzivní farmakokinetické fázi budou probíhat hlavně od 1 týdne do 26 týdnů po porodu.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Míra přenosu HIV z matky na dítě.
Časové okno: Kojenci budou sledováni od narození až do 18 měsíců věku, kdy by se přestalo vystavovat kojení.
|
Kojenci budou sledováni od narození až do 18 měsíců věku, kdy by se přestalo vystavovat kojení.
|
|
Vliv těhotenství na změnu počtu CD4 (imunologické zotavení).
Časové okno: Počty CD4 budou určovány každých 6 měsíců během těhotenství a po porodu, počínaje náborem.
|
Počty CD4 budou určovány každých 6 měsíců během těhotenství a po porodu, počínaje náborem.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Adeniyi Olagunju, Obafemi Awolowo University, Nigeria
- Vrchní vyšetřovatel: Andrew Owen, PhD, University of Liverpool, United Kingdom
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Olagunju A, Bolaji OO, Amara A, Waitt C, Else L, Soyinka J, Adeagbo B, Adejuyigbe E, Siccardi M, Back D, Owen A, Khoo S. Development, validation and clinical application of a novel method for the quantification of efavirenz in dried breast milk spots using LC-MS/MS. J Antimicrob Chemother. 2015 Feb;70(2):555-61. doi: 10.1093/jac/dku420. Epub 2014 Oct 17.
- Olagunju A, Amara A, Waitt C, Else L, Penchala SD, Bolaji O, Soyinka J, Siccardi M, Back D, Owen A, Khoo S. Validation and clinical application of a method to quantify nevirapine in dried blood spots and dried breast-milk spots. J Antimicrob Chemother. 2015 Oct;70(10):2816-22. doi: 10.1093/jac/dkv174. Epub 2015 Jun 24.
- Olagunju A, Bolaji O, Amara A, Else L, Okafor O, Adejuyigbe E, Oyigboja J, Back D, Khoo S, Owen A. Pharmacogenetics of pregnancy-induced changes in efavirenz pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2015 Mar;97(3):298-306. doi: 10.1002/cpt.43. Epub 2015 Jan 20.
- Olagunju A, Bolaji O, Amara A, Waitt C, Else L, Adejuyigbe E, Siccardi M, Back D, Khoo S, Owen A. Breast milk pharmacokinetics of efavirenz and breastfed infants' exposure in genetically defined subgroups of mother-infant pairs: an observational study. Clin Infect Dis. 2015 Aug 1;61(3):453-63. doi: 10.1093/cid/civ317. Epub 2015 Apr 16.
- Olagunju A, Bolaji O, Neary M, Back D, Khoo S, Owen A. Pregnancy affects nevirapine pharmacokinetics: evidence from a CYP2B6 genotype-guided observational study. Pharmacogenet Genomics. 2016 Aug;26(8):381-9. doi: 10.1097/FPC.0000000000000227.
- Olagunju A, Khoo S, Owen A. Pharmacogenetics of nevirapine excretion into breast milk and infants' exposure through breast milk versus postexposure prophylaxis. Pharmacogenomics. 2016 Jun;17(8):891-906. doi: 10.2217/pgs-2015-0016. Epub 2016 Jun 7.
- Waitt C, Diliiy Penchala S, Olagunju A, Amara A, Else L, Lamorde M, Khoo S. Development, validation and clinical application of a method for the simultaneous quantification of lamivudine, emtricitabine and tenofovir in dried blood and dried breast milk spots using LC-MS/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2017 Aug 15;1060:300-307. doi: 10.1016/j.jchromb.2017.06.012. Epub 2017 Jun 17.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antivirová činidla
- Inhibitory reverzní transkriptázy
- Inhibitory syntézy nukleových kyselin
- Inhibitory enzymů
- Anti-HIV činidla
- Antiretrovirová činidla
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Induktory enzymu cytochromu P-450
- Cytochrom P-450 Induktory CYP3A
- Cytochrom P-450 Induktory CYP2B6
- Cytochrom P-450 Inhibitory CYP2C9
- Cytochrom P-450 Inhibitory CYP2C19
- Nevirapin
- Efavirenz
Další identifikační čísla studie
- BC60000
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .