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Eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen genetischer Faktoren auf die Pharmakokinetik antiretroviraler Medikamente während Schwangerschaft und Stillzeit

1. September 2017 aktualisiert von: Adeniyi Olagunju

Rolle der Pharmakogenetik bei der Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Efavirenz und Nevirapin bei Mutter-Kind-Paaren während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Mutter-Kind-Übertragung von HIV (MTCT) während Schwangerschaft und Stillzeit wird mit mütterlichen antiretroviralen Medikamenten (ARV) und Nevirapin-Postexpositionsprophylaxe (PEP) für Säuglinge verhindert. Die Pharmakokinetik bestimmter ARVs ist jedoch mit einer deutlichen interindividuellen Variabilität verbunden. Diese Variabilität wurde mit Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Genen in Verbindung gebracht, die metabolisierende Enzyme, Transporter und Transkriptionsregulatoren codieren. Eine Schwangerschaft ist auch mit zusätzlichen Veränderungen der Pharmakokinetik verbunden. Die daraus resultierenden subtherapeutischen oder supratherapeutischen Arzneimittelexpositionen können schwerwiegende Folgen für die Viruskontrolle, MTCT, das Auftreten von Arzneimittelresistenzen und Toxizität haben. Es wird angenommen, dass die Exposition von Föten und Säuglingen gegenüber mütterlichen ARV während der Schwangerschaft und Stillzeit eine Rolle bei der Prävention der Mutter-Kind-Übertragung von HIV (PMTCT) spielt. Solche Expositionen können jedoch auch zu Toxizität führen. Beispielsweise ist Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren oder 10 kg kontraindiziert, die jedoch über die Muttermilch auf gestillte Babys übertragen werden. Andererseits kann eine doppelte Exposition gegenüber Nevirapin aus der Muttermilch und PEP gestillte Säuglinge auch für Nevirapin-assoziierte Toxizität prädisponieren.

In der vorgeschlagenen Studie wird der Einfluss ausgewählter SNPs in bestimmten Arzneimitteldispositionsgenen auf die Pharmakokinetik von Efavirenz und Nevirapin während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie das Ausmaß der Exposition des Säuglings gegenüber beiden Arzneimitteln durch die Muttermilch untersucht. Es werden mathematische Modelle entwickelt, um potenzielle Strategien zur Dosisoptimierung während der Schwangerschaft vorherzusagen und um die Exposition des Säuglings gegenüber mütterlichen Arzneimitteln durch die Muttermilch vorherzusagen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studiendesign: Dies ist eine Beobachtungsstudie, die in zwei Phasen durchgeführt wird. In der Vorphase werden Assoziationen zwischen ausgewählten SNPs in Arzneimitteldispositionsgenen und Efavirenz- und Nevirapin-Konzentrationen in mittlerer Dosis im Plasma und in der Muttermilch in einer nicht ausgewählten Kohorte von HIV-positiven schwangeren Frauen und stillenden Müttern und ihren gestillten Säuglingen untersucht, die beide Arzneimittel als Teil einnehmen antiretrovirale Kombinationstherapie für PMTCT. In der zweiten Phase wird der SNP, der unabhängig mit der höchsten Vorhersagekraft assoziiert ist, verwendet, um schwangere Frauen und Mutter-Kind-Paare in drei Gruppen zu stratifizieren: Nichtträger, Heterozygote und Homozygote. Zufällig ausgewählte schwangere Frauen oder Mutter-Kind-Paare aus jeder Gruppe wurden erneut rekrutiert und für die intensive pharmakokinetische Phase eingeladen.

Probensammlung: In der Vorphase werden zu einem einzigen aufgezeichneten Zeitpunkt nach der Dosis Proben von gepaarten getrockneten Blutflecken (DBS) (und getrockneten Muttermilchflecken bei stillenden Müttern) bei mittlerer Dosis gesammelt. In der intensiven pharmakokinetischen Phase werden DBS-Proben (und getrocknete Muttermilchflecken bei stillenden Müttern) zu mehreren Zeitpunkten nach einer beobachteten Dosis von Efavirenz oder Nevirapin entnommen. Die Proben werden bei Raumtemperatur zur Analyse an die Abteilung für Molekulare und Klinische Pharmakologie der Universität Liverpool, Vereinigtes Königreich, versandt.

DNA-Extraktion und SNP-Genotypisierung: Genomische DNA wird unter Verwendung verfügbarer kommerzieller Kits in Übereinstimmung mit dem Protokoll des Herstellers extrahiert, und die Genotypisierung wird durch allelische Unterscheidungs-Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion unter Verwendung von TaqMan®-Chemie-basierten Assays durchgeführt.

Arzneimittelquantifizierung und pharmakokinetische Analyse: Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methoden werden für die Quantifizierung von Efavirenz und Nevirapin in DBS und getrockneten Muttermilchflecken entwickelt. Pharmakokinetische Parameter werden unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

460

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Nigeria
    • Benue State
      • Adikpo, Benue State, Nigeria
        • St Monica's Hospital
      • Makurdi, Benue State, Nigeria
        • Bishop Murray Medical Centre
      • Okpoga, Benue State, Nigeria
        • St Mary's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

HIV-positive schwangere Frauen und stillende Mütter, die Efavirenz oder Nevirapin als Teil einer HAART einnehmen, um eine Mutter-Kind-Übertragung von HIV zu verhindern und/oder für ihre eigene Gesundheit und die ihrer gestillten Säuglinge.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • HIV-positiv
  • Stillen
  • im PMTCT-Programm eingeschrieben
  • Beginn einer Efavirenz- oder Nevirapin-haltigen Therapie während der Schwangerschaft

Ausschlusskriterien:

  • exklusive Ersatzfütterung
  • Mischfütterung vor 6 Monaten
  • schwere Erkrankung der Mutter oder des Kindes
  • Mutter- oder Säuglingsbehandlung mit anderen Arzneimitteln oder pflanzlichen Arzneimitteln mit bekannter oder unsicherer Wechselwirkung mit dem Studienmedikament

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Kohorte
  • Zeitperspektiven: Interessent

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Schwangere Frauen - Efavirenz
Schwangere, die täglich 600 mg Efavirenz als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie für PMTCT und für ihre eigene Gesundheit einnehmen
Arzneimittel: Efavirenz
600 mg einmal täglich in Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. Tenofovir und Emtricitabin)
Stillende Mütter - efavirenz
Stillende Mütter, die täglich 600 mg Efavirenz als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie für PMTCT und für ihre eigene Gesundheit und ihre gestillten Babys einnehmen
Arzneimittel: Efavirenz
600 mg einmal täglich in Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. Tenofovir und Emtricitabin)
Schwangere Frauen - Nevirapin
Schwangere, die 200 mg Nevirapin zweimal täglich als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie für PMTCT und für ihre eigene Gesundheit einnehmen
Arzneimittel: Nevirapin
200 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. Tenofovir und Emtricitabin)
Stillende Mütter - Nevirapin
Stillende Mütter, die 200 mg Nevirapin zweimal täglich als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie für PMTCT und für ihre eigene Gesundheit und ihre gestillten Babys einnehmen
Arzneimittel: Nevirapin
200 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. Tenofovir und Emtricitabin)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Clearance über die systemische Verfügbarkeit (Cl/F) während der Schwangerschaft.
Zeitfenster: Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24 für Efavirenz, AUC0-12 für Nevirapin) während der Schwangerschaft.
Zeitfenster: Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Minimale Arzneimittelkonzentration im Plasma (Cmin) während der Schwangerschaft.
Zeitfenster: Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Maximale Arzneimittelkonzentration im Plasma (Cmax) während der Schwangerschaft.
Zeitfenster: Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Die Patientinnen werden während der vorläufigen und intensiven pharmakokinetischen Phase, die hauptsächlich zwischen dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester stattfindet, durchschnittlich 6 Monate lang nachbeobachtet.
Plasma- und Muttermilch-Clearance über die systemische Verfügbarkeit (Cl/F) während der Stillzeit.
Zeitfenster: Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Plasma- und Muttermilchbereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24 für Efavirenz, AUC0-12 für Nevirapin) während der Stillzeit.
Zeitfenster: Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Plasma- und Muttermilch-Mindestkonzentration des Medikaments (Cmin) während der Stillzeit.
Zeitfenster: Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Maximale Arzneimittelkonzentration (Cmax) im Plasma und in der Muttermilch während der Stillzeit.
Zeitfenster: Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.
Pharmakokinetische Besuche in der vorläufigen oder intensiven pharmakokinetischen Phase finden hauptsächlich zwischen 1 Woche und 26 Wochen nach der Geburt statt.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Rate der Mutter-Kind-Übertragung von HIV.
Zeitfenster: Säuglinge werden von der Geburt bis zum Alter von 18 Monaten nachbeobachtet, wenn jegliche Exposition gegenüber dem Stillen aufgehört hätte.
Säuglinge werden von der Geburt bis zum Alter von 18 Monaten nachbeobachtet, wenn jegliche Exposition gegenüber dem Stillen aufgehört hätte.
Auswirkung einer Schwangerschaft auf die Veränderung der CD4-Zahl (immunologische Erholung).
Zeitfenster: Die CD4-Zahlen werden ab der Rekrutierung alle 6 Monate während der Schwangerschaft und nach der Geburt bestimmt.
Die CD4-Zahlen werden ab der Rekrutierung alle 6 Monate während der Schwangerschaft und nach der Geburt bestimmt.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Adeniyi Olagunju

Mitarbeiter

Obafemi Awolowo University Teaching Hospital
University of Liverpool

Ermittler

  • Hauptermittler: Adeniyi Olagunju, Obafemi Awolowo University, Nigeria
  • Hauptermittler: Andrew Owen, PhD, University of Liverpool, United Kingdom

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. Oktober 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

21. Oktober 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. September 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. September 2017

Zuletzt verifiziert

1. September 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • BC60000

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