Zkouška k nalezení bezpečné dávky pro BI 891065 samotný a v kombinaci s BI 754091 u pacientů s nevyléčitelnými nádory nebo nádory, které se rozšířily

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF) v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci-správné klinické praxi (ICH-GCP) a místní legislativou před jakýmikoli postupy, odběry vzorků nebo analýzami specifickými pro studii
• Pacienti ve věku ≥18 let v době podpisu ICF
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži schopní zplodit dítě musí být připraveni a schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce (jejichž výsledkem je nízká míra selhání nižší než 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně) během pokusu. účast a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání zkušebního léku. Seznam antikoncepčních metod splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty.
• Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího
• Části A a B: Pacienti s potvrzenou diagnózou pokročilých, neresekabilních a/nebo metastatických solidních nádorů, u kterých selhala standardní léčba nebo pro něž neexistuje žádná terapie s prokázanou účinností nebo kteří nejsou přístupní standardním terapiím. Musí být přítomny měřitelné léze podle RECIST verze 1.1. Způsobilost je omezena na následující podtypy nádorů v části B: močového měchýře, tlustého střeva, prsu, nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), vaječníků, slinivky břišní, ledvin, jícnu, sarkomu, prostaty a melanomu.
• Pro části B a C: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1, musí mít alespoň 1 nádorovou lézi vhodnou pro biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsii před první léčbou a další biopsii během léčby, pokud to není klinicky kontraindikováno.
• Pro část C: Pacienti s metastatickým NSCLC, u kterých se vyvinula progrese onemocnění (podle RECIST v1.1) po prvním skenování (kde byla SD, částečná odpověď (PR) nebo úplná odpověď (CR) prokázána při prvním skenování), a vyžadují nové protirakovinná terapie po léčbě první linie monoklonální protilátkou (mAb) proti proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1)/ligandu proti programované buněčné smrti 1 (PD-L1) (podávané buď jako monoklonální terapie, nebo v kombinaci s chemoterapeutický režim na bázi platiny).

Kritéria vyloučení:

• Velký chirurgický zákrok (závažný podle hodnocení zkoušejícího a/nebo lékaře) provedený během 12 týdnů před randomizací nebo plánovaný do 12 měsíců po screeningu (např.
• Přítomnost jiných aktivních invazivních rakovin jiných než těch, které byly léčeny v této studii během 5 let před screeningem, s výjimkou vhodně léčeného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčbou
• Pacienti, kteří musí nebo chtějí pokračovat v užívání omezených léků nebo jakéhokoli léku, o kterém se předpokládá, že může narušit bezpečný průběh studie
• Předchozí správa BI 891065 nebo BI 754091
• V současné době jste přihlášeni k jinému zkušebnímu zařízení nebo lékové studii nebo uplynulo méně než 30 dní od ukončení jiného zkušebního zařízení nebo lékové zkoušky nebo podstoupil jinou zkušební léčbu.
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmkoli jiným protirakovinným lékem během 4 týdnů nebo během 5 poločasů (podle toho, co nastane dříve) před prvním podáním BI 891065. Mezi poslední dávkou takového činidla a první dávkou studovaného léku musí uplynout alespoň 7 dní.
• Přetrvávající toxicita z předchozích léčeb, která neustoupila na ≤ 1. stupeň (s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně v důsledku předchozí léčby na bázi platiny)
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění kromě vitiliga nebo vyřešeného astmatu/atopie
• Intersticiální plicní onemocnění

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) >470 ms
  • Jakékoli klinicky významné abnormality (jak zhodnotí zkoušející) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba se známými nebo možné riziko prodloužení QT intervalu
  • Pacienti s ejekční frakcí (EF) < 55 % nebo s dolní hranicí normálu ústavního standardu budou vyloučeni. Pouze v případech, kdy má zkoušející (nebo ošetřující lékař nebo oba) podezření na srdeční onemocnění s negativním vlivem na EF, bude EF změřena během screeningu pomocí vhodné metody podle místních standardů pro potvrzení způsobilosti (např. multi-gated akviziční sken [MUGA]). Historické měření EF ne starší než 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku může být přijato za předpokladu, že existuje klinický důkaz, že se hodnota EF od tohoto měření nezhoršila podle názoru zkoušejícího nebo ošetřujícího lékaře nebo obou.

• Laboratorní hodnoty mimo rozsah jsou definovány jako:

  • Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) >3násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Celkový bilirubin >1,5krát ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou vyloučeni, pokud celkový bilirubin >3,0krát ULN nebo přímý bilirubin >1,5krát ULN
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), akutní nebo chronická virová hepatitida
• Známá přecitlivělost na zkoušená léčiva nebo jejich pomocné látky
• Závažné doprovodné onemocnění nebo zdravotní stav ovlivňující soulad s požadavky studie nebo které jsou považovány za relevantní pro hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti zkoušeného léku, jako jsou srdeční, neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, a podle úsudku zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do studie.
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru činí nespolehlivého pacienta nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončil
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během klinického hodnocení a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání zkušebního léku.
• Muži, kteří plánují zplodit dítě během zkušebního období a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání zkušebního léku.
• Známá přítomnost symptomatických metastáz do centrálního nervového systému (CNS), pokud nejsou asymptomatické a bez kortikosteroidů a/nebo antikonvulzivní léčby po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením léčby. Pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS mohou být zařazeni po 2týdenním vymývacím období.
• Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu jakýmkoliv imunosupresivním lékem během 1 týdne před zahájením léčby (steroidy v dávce max. 10 mg ekvivalentu prednisolonu denně jsou povoleny, topické a inhalační steroidy nejsou považovány za imunosupresiva).
• Pro části A a B: Pacienti se známým receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR), známou kinázou anaplastického lymfomu (ALK) nebo známými aberacemi genomového nádoru ROS proto-onkogenu 1 (ROS1), pokud onemocnění neprogredovalo po dostupné cílené terapii EGFR nebo ALK (včetně osimertinibu pro EGFR T790M-mutovaný NSCLC)

• Laboratorní hodnoty mimo rozsah, jak jsou definovány:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l (<1500/mm3)
  • Počet krevních destiček (PLT) <100 x 109/l

• Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl)

  -- Kreatinin >1,5násobek ULN (pacienti mohou vstoupit, pokud je kreatinin >1,5x ULN a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >30 ml/min/1,73 m2) (Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] Kolaborační rovnice); potvrzení eGRF je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 X ULN.

• Pro část C: Pacienti s genomovými nádorovými aberacemi EGFR, ALK nebo (pokud jsou známy) ROS1
• Pro část C: Pacienti s jakoukoli CTLA-4 terapií
• Pro část C: Jedna nebo více linií protirakovinné terapie mezi předchozí anti-PD-1/anti-PDL1 mAb terapií a vstupem do studie.