Porovnání výsledků těhotenství u pacientek s dobrou prognózou mezi čerstvými a „zmrazenými“ přenosy jedné blastocysty

Půjde o randomizovanou kontrolovanou studii zahrnující pacientky s dobrou prognózou neplodnosti podstupující in vitro fertilizaci (IVF) +/- intracytoplazmatickou injekci spermie (ICSI). Dobrá prognóza je definována jako: věk <35 let, 1. cyklus IVF nebo IVF/ICSI, normální parametry ovariální rezervy (počet antrálních folikulů (AFC) >12, antimulleriánský hormon (AMH) > 15 pmol/l, 3. den cyklu folikuly stimulující hormon (FSH) < 10 IU), primárně tubární faktor/mužský faktor s ejakulovanými spermiemi nebo nevysvětlitelnou neplodností, kteří dosáhnou 3 nebo více vysoce kvalitních blastocyst (adekvátní kvalita pro přenos čerstvého embrya nebo kryokonzervaci do 5 dnů po odběru oocytů).

Všichni účastníci podstoupí cyklus IVF/ICSI využívající buď protokoly s agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo antagonistou GnRH. V dlouhých cyklech agonistů GnRH budou účastníci užívat kombinovanou perorální antikoncepční pilulku (OCP) po dobu 21–42 dnů. GnRH agonista buserelin acetát (0,2 mg subkutánně denně) bude zahájen 5 dní před užitím poslední OCP, pro 5denní překrytí, a bude pokračovat až do dne spuštění hCG. V cyklech antagonistů GnRH budou ženy buď down-regulovány perorálními kombinovanými antikoncepčními pilulkami (OCP) po dobu 14–21 dnů, počínaje 3. dnem cyklu předstimulačního cyklu, nebo estrogenem 4 mg perorálně denně počínaje přibližně 7. dnů po ovulaci v předstimulačním cyklu. Účastníci pokračují v OCP nebo estrogenu až do určeného dne ukončení, jak je určeno plánem kliniky. V obou cyklech agonisty i antagonisty bude FSH podáván každé pacientce buď ve formě rekombinantního nebo lidského menopauzálního gonadotropinu (HMG), v dávkách v rozmezí od 150 IU (mezinárodních jednotek) do 300 IU denně, podle posouzení zkoušejícího. FSH začne buď v přirozený den 3 po vysazení OCP nebo estrogenu, nebo v „přidělený“ den 3, na základě požadavků plánu. Dávka FSH bude udržována po dobu 4 dnů, poté může dojít k titraci dávky podle výsledků vývoje folikulů pozorovaných na transvaginální ultrasonografii a hladin sérového estradiolu, které se poprvé objeví 7. den cyklu. Pokračující ultrasonografické monitorování a monitorování hladiny v séru bude probíhat každý 1- 2 dny do doby spuštění lidského choriového gonadotropinu (hCG). V cyklech antagonisty GnRH bude agonista GnRH zahájen dávkou 250 mcg denně, když poprvé nastane některá z následujících situací: den cyklu 9, hladina estradiolu > 2000 pmol/l, folikul olova > 14 mm v průměru a bude pokračovalo až do doby spuštění hCG. Načasování podání hCG (5 000-10 000 IU) nastane, jakmile alespoň tři folikuly svodu mají průměr > 17 mm. Odběr oocytů bude proveden 36 hodin po podání hCG.

Oplodnění bude využívat buď rutinní IVF nebo ICSI, v závislosti na etiologii neplodnosti a kvalitě spermatu. S ICSI budou inseminovány pouze zralé oocyty. Hodnocení embrya proběhne podle standardních protokolů kliniky. Hodnocení embryí v den 5 po oplodnění určí konečnou způsobilost pro zápis do studie. Účastníci, kteří souhlasí se 3 nebo více blastocystami kryokonzervační kvality (2BB nebo vyšší, klasifikované podle Gardnerových kritérií), budou poté randomizováni buď k přenosu čerstvého embrya (SET) (a kryoprezervaci všech nadpočetných blastocyst dobré kvality) nebo k přenosu jednoho zmrazeného embrya. (FET) odloženo do následného menstruačního cyklu po kryokonzervaci všech blastocyst dobré kvality. Všechny cykly FET budou prováděny podle standardního protokolu přípravy endometria zahrnujícího vaginální podávání estradiolu po dobu přibližně 14 dnů. Luteální podpora v čerstvých nebo FET cyklech bude poskytována vaginálním mikronizovaným progesteronem, 200 mg vaginálně 2-3krát denně, počínaje dnem po čerstvém ET a 6 dní před FET, jakmile je dosaženo zdokumentované tloušťky endometria 8 mm nebo více. Nejprve se přenese blastocysta nejvyšší kvality. Pokud by nejlepší blastocysta nepřežila oteplení ve skupině FET, použije se druhá nejlepší blastocysta. Veškerá kryokonzervace bude provedena vitrifikací. Luteální fáze progesteronu bude pokračovat buď do 10. týdne těhotenství (v probíhajícím těhotenství) nebo do dokumentované negativní hladiny hCG v séru odebrané 14 dní po datu přenosu embrya.

S dokumentovanou pozitivní sérovou hladinou hCG podstoupí účastnice transvaginální ultrazvuk v 7. týdnu těhotenství, aby se zdokumentoval počet gestačních váčků (implantace) a klinická frekvence těhotenství (pozitivní srdeční tep plodu). Potvrzení probíhajícího těhotenství (po 12. týdnu gestace) bude získáno revizí nemocničních záznamů o ultrazvuku provedeném pro měření šíjové translucence nebo anatomické posouzení.

Randomizace ve stádiu blastocysty je zvolena tak, aby se předešlo zrušení cyklu, pokud je randomizován dříve. Všichni účastníci budou náhodně vybráni podle záměru léčit. Všechny ostatní součásti cyklu IVF/ICSI včetně stimulačních léků, monitorovacích protokolů atd. budou na uvážení primárního lékaře IVF účastníka; i když tyto informace budou zdokumentovány, nebudou představovat kritéria pro registraci.

Každý po sobě jdoucí přihlášený účastník, který má být náhodně vybrán, si vybere postupně očíslovanou, neprůhlednou, zapečetěnou obálku a bude přiřazen buď do skupiny zmrazených nebo čerstvých převodů, na základě obsahu obálky odvozeného pomocí počítačem generovaného randomizace bloků s využitím náhodných velikostí bloků 4 a 6 účastníků s poměrem 1:1. Obsah obálky poskytne nezávislá osoba, která se nepodílí na náboru do studie nebo klinické péči o účastníky.