Vergleich der Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen mit guter Prognose zwischen frischen und "Freeze-All"-Einzel-Blastozysten-Transfers

Dies wird eine randomisierte kontrollierte Studie sein, an der Patienten mit Unfruchtbarkeit mit guter Prognose teilnehmen, die sich einer In-vitro-Fertilisation (IVF) +/- intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) unterziehen. Eine gute Prognose ist definiert als: Alter < 35 Jahre, 1. IVF- oder IVF/ICSI-Zyklus, normale ovarielle Reserveparameter (antrale Follikelzahl (AFC) > 12, Anti-Müller-Hormon (AMH) > 15 pmol/l, Zyklustag 3 follikelstimulierendes Hormon (FSH) < 10 IE), primär Eileiterfaktor/männlicher Faktor mit ejakuliertem Sperma oder ungeklärter Unfruchtbarkeit, die 3 oder mehr hochqualitative Blastozysten erreichen (ausreichende Qualität für entweder frischen Embryotransfer oder Kryokonservierung bis 5 Tage nach der Oozytenentnahme).

Alle Teilnehmer werden einem IVF/ICSI-Zyklus unterzogen, bei dem entweder lange Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten- oder GnRH-Antagonisten-Protokolle verwendet werden. In den langen GnRH-Agonisten-Zyklen nehmen die Teilnehmer 21-42 Tage lang eine kombinierte orale Kontrazeptiva (OCP). Der GnRH-Agonist Buserelinacetat (0,2 mg subkutan täglich) wird 5 Tage vor der letzten OCP-Einnahme für eine 5-tägige Überlappung begonnen und bis zum Tag der hCG-Auslösung fortgesetzt. In den GnRH-Antagonisten-Zyklen werden Frauen entweder mit einer oralen kombinierten Kontrazeptivum-Pille (OCP) für 14-21 Tage, beginnend am Zyklustag 3 des Vorstimulationszyklus, oder mit Östrogen 4 mg oral täglich ab etwa 7 herunterreguliert Tage nach dem Eisprung im Prästimulationszyklus. Die Teilnehmer setzen das OCP oder Östrogen bis zum festgelegten Stopptag fort, wie im Klinikplan festgelegt. Sowohl in Agonisten- als auch in Antagonistenzyklen wird jedem Patienten FSH entweder in rekombinanter Form oder in Form von humanem menopausalem Gonadotropin (HMG) in Dosierungen von 150 IE (internationale Einheiten) bis 300 IE täglich je nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht. FSH beginnt entweder an einem natürlichen Tag 3 nach dem OCP- oder Östrogenentzug oder an einem „zugewiesenen“ Tag 3, basierend auf den Planungsanforderungen. Die FSH-Dosis wird 4 Tage lang beibehalten, danach kann eine Dosistitration gemäß den Ergebnissen der Follikelentwicklung erfolgen, die bei der transvaginalen Ultraschalluntersuchung und den Östradiolspiegeln im Serum sichtbar sind, was erstmals am 7. Zyklustag auftritt. Eine fortgesetzte Überwachung der Ultraschall- und Serumspiegel erfolgt alle 1- 2 Tage bis zum Auslösezeitpunkt von humanem Choriongonadotropin (hCG). In den GnRH-Antagonisten-Zyklen wird ein GnRH-Agonist mit einer Dosis von 250 mcg täglich begonnen, wenn einer der folgenden Fälle zum ersten Mal auftritt: Zyklustag 9, Östradiolspiegel > 2000 pmol/l, Leitfollikel > 14 mm im Durchmesser und wird sein fortgesetzt bis zum Zeitpunkt des hCG-Triggers. Der Zeitpunkt der hCG-Verabreichung (5.000-10.000 IE) wird festgelegt, sobald mindestens drei Leitfollikel einen Durchmesser von > 17 mm aufweisen. Die Oozytenentnahme wird 36 Stunden nach der hCG-Verabreichung durchgeführt.

Die Befruchtung erfolgt je nach Ätiologie der Unfruchtbarkeit und Spermienqualität entweder durch routinemäßige IVF oder ICSI. Bei ICSI werden nur reife Eizellen besamt. Die Embryobewertung erfolgt gemäß den Standardprotokollen der Klinik. Die Beurteilung des Embryos am 5. Tag nach der Befruchtung bestimmt die endgültige Eignung für die Studieneinschreibung. Einwilligende Teilnehmer mit 3 oder mehr Blastozysten in Kryokonservierungsqualität (2BB oder höher, bewertet nach Gardner-Kriterien) werden dann randomisiert entweder einem frischen Einzelembryotransfer (SET) (und Kryokonservierung aller überzähligen Blastozysten von guter Qualität) oder einem einzelnen gefrorenen Embryotransfer zugeteilt (FET) verzögert auf den nachfolgenden Menstruationszyklus nach der Kryokonservierung aller Blastozysten guter Qualität. Alle FET-Zyklen werden nach einem Standardprotokoll zur Vorbereitung des Endometriums durchgeführt, das etwa 14 Tage lang eine vaginale Östradiolverabreichung umfasst. Die Lutealunterstützung in frischen oder FET-Zyklen erfolgt mit vaginalem mikronisiertem Progesteron, 200 mg vaginal 2-3 mal täglich, beginnend am Tag nach dem frischen ET und 6 Tage vor dem FET, sobald eine dokumentierte Endometriumdicke von 8 mm oder mehr erreicht ist. Die Blastozyste mit der besten Qualität wird zuerst übertragen. Sollte die beste Blastozyste die Erwärmung in der FET-Gruppe nicht überleben, wird die zweitbeste Blastozyste verwendet. Die gesamte Kryokonservierung wird durch Vitrifikation durchgeführt. Progesteron in der Lutealphase wird entweder bis zur 10. Schwangerschaftswoche (bei einer andauernden Schwangerschaft) oder bis zu einem dokumentierten negativen Serum-hCG-Spiegel, der 14 Tage nach dem Datum des Embryotransfers gemessen wird, fortgesetzt.

Bei einem dokumentierten positiven hCG-Serumspiegel wird die Teilnehmerin in der 7. Schwangerschaftswoche einem transvaginalen Ultraschall unterzogen, um die Anzahl der Schwangerschaftssäcke (Implantation) und die klinische Schwangerschaftsrate (positiver fetaler Herzschlag) zu dokumentieren. Die Bestätigung einer anhaltenden Schwangerschaft (über die 12. Schwangerschaftswoche hinaus) wird durch Überprüfung der Krankenhausunterlagen für Ultraschalluntersuchungen eingeholt, die für Messungen der Nackentransparenz oder anatomische Beurteilung durchgeführt wurden.

Die Randomisierung im Blastozystenstadium wird gewählt, um bei einer früheren Randomisierung einen Zyklusabbruch zu vermeiden. Alle Teilnehmer werden nach einem Intention-to-treat-Ansatz randomisiert. Alle anderen Komponenten des IVF/ICSI-Zyklus, einschließlich Stimulationsmedikamente, Überwachungsprotokolle usw., liegen im Ermessen des primären IVF-Arztes der Teilnehmerin; Obwohl diese Informationen dokumentiert werden, stellen sie kein Kriterium für die Einschreibung dar.

Jeder nacheinander eingeschriebene Teilnehmer, der randomisiert werden soll, wählt einen fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen, versiegelten Umschlag und wird entweder der Freeze-All- oder der Fresh-Transfer-Gruppe zugewiesen, basierend auf dem Umschlaginhalt, der durch computergenerierte Block-Randomisierung unter Verwendung zufälliger Blockgrößen von 4 und abgeleitet wurde 6 Teilnehmer, bei einer 1:1 Aufteilung. Der Inhalt des Umschlags wird von einer unabhängigen Person bereitgestellt, die nicht an der Rekrutierung der Studie oder der klinischen Betreuung der Teilnehmer beteiligt ist.