Vliv vitamínu K2 (MK7) na kardiovaskulární a kostní onemocnění u dialyzovaných pacientů (RenaKvit)

POZADÍ

Cévní kalcifikace je významným problémem u pacientů (ptt.) s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a prevalence kalcifikace aorty je dvakrát vyšší než u běžné populace, např. Kardiovaskulární onemocnění (KVO) je nejčastější příčinou úmrtí u ptt. s CKD. Úmrtí na KVO je 10-20krát vyšší u CKD ptt. léčených hemodialýzou ve srovnání se základní populací. Zatímco ateroskleróza je dominantní příčinou KVO v obecné populaci CKD ptt. mají sklon k rozvoji mediální kalcifikace a tím i arteriální ztuhlosti, o které se předpokládá, že má velký význam při vysokém výskytu CVD.

ČKD ptt. v dialyzační léčbě mají také 3x vyšší riziko zlomenin kostí ve srovnání s běžnou populací. Vertebrální i jiné zlomeniny s nízkou energií jsou spojeny s vysokou mortalitou u CKD ptt.

Geneze arteriosklerózy je stále nevyřešená, ale zdá se, že je multifaktoriální. Důležitá se jeví jak samotná narušená funkce ledvin, tak dosavadní léčba. proteiny Gla závislé na vitaminu K; Matrix Gla Protein (MGP) a Osteokalcin (OC) jsou popisovány jako nejúčinnější inhibitory vaskulární kalcifikace a osteoporózy. Donedávna CKD ptt. byly léčeny antagonisty vitaminu K, což jen přispívá k zaměření na vitamin K v tomto progresivním procesu vaskulární kalcifikace a demineralizace kostí.

Vitamin K je dodáván s jídlem. Skládá se z několika podtypů, např. vitamín K1, který se během trávení přeměňuje na K2. Doporučená dieta pro CKD ptt. má nízký obsah vitaminu K, což se odráží ve velmi nízkých koncentracích vitaminu K ve vzorcích krve od CKD ptt. při hemodialýze. Doplnění vitaminu K1 nebo K2 umožní aktivaci MGP a OC zvýšením koncentrace vitaminu K2.

Korelace mezi hladinou vitaminu K a výskytem vaskulární kalcifikace u dialyzačních ptt. bylo prokázáno; dosud neexistují žádné studie objasňující klinický účinek vitaminu K na vaskulární kalcifikaci u CKD ptt. Neexistují žádné studie, které by objasňovaly účinek vitaminu K na pevnost kostí nebo počet zlomenin u dialyzovaných pacientů, ačkoli vztah mezi vitaminem K a hustotou kostních minerálů u dialyzovaných pacientů existuje. bylo prokázáno a významné zvýšení pevnosti kostí související s věkem bylo zjištěno ve studii zavedením denního doplňku vitamínu K.

CÍL A HYPOYHÉZA

Zkoumat klinický účinek vitaminu K2(MK7) na arteriální tuhost hodnocenou vyšetřením pulzní vlny a kostní minerální denzitu stanovenou DXA-scany u skupiny dialyzovaných ptt. aby bylo možné předcházet a léčit kardiovaskulární a kostní onemocnění u CKD ptt. v budoucnu.

Hypotézou je, že denní suplementace vitaminu K2 (MK7) sníží proces kalcifikace ve větších tepnách, koronárních tepnách a chlopních, a tím sníží riziko KVO a také zvýší hustotu kostních minerálů a tím i četnost zlomenin kostí.

DESIGN

RenaKvit je prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná intervenční studie zahájená zkoušejícím prováděná jako národní, multicentrická studie, která bude probíhat po dobu 2 let. Údaje budou sestaveny po 1 a 2 letech.

Studie je rozdělena do dvou dílčích studií; RenaKvit-kar (céva) (n= 48) a RenaKvit-knogle (kost) (n=123), ve kterých vliv vitaminu K2(MK7) na větší tepny, koronární tepny a chlopně a vliv na kost s ohledem na hustotu kostního minerálu a frekvenci zlomenin.

PACIENTI A NÁBOR

Ptt. budou rovnoměrně rozděleny randomizací, a proto jim bude denně podávána tableta buď vitaminu K2 (MK7) nebo placeba. Podle kritérií zařazení ptt. buď se připojí k RenaKvit-vessel nebo ke skupině kostí. Pokud jsou splněna kritéria ptt. mají spojit obě skupiny cév a kostí.

Stanoveno výpočtem statistické síly, vč. hladina významnosti 5 %, standardní odchylka 0,95 a síla 80 %, minimálně 40 ptt (RenaKvit-vessel) a 140 ptt. (RenaKvit-bone) bude zahrnuta, čímž se zohlední potenciální předčasný odchod. Oba ptt. v hemo- a peritoneální dialýze bude zahrnuta léčba.

Ptt. budou přijati dialyzačními odděleními v Zealand University Hospital Roskilde, Holbaek Hospitals, Aarhus University Hospital a Aalborg University Hospital.

Za účast na ptt nebude účtován žádný poplatek.

LÉK

Pacientům je podávána denní tableta buď vitaminu K 360 mikrogramů nebo placeba po dobu 2 x 12 měsíců. Oba typy tablet budou mít podobný vzhled i obsah, kromě vitamínu K2.

METODY

• Vyšetření pulzní vlny: Zahrnuje jak analýzu pulzní vlny, tak měření rychlosti pulzní vlny. Provádí se pomocí pulzního vlnového přístroje SphygmoCor©. Vyšetření pulzní vlnou se používá jako měřítko arteriální tuhosti a provádí se standardizovanou metodou.
• 24hodinové měření krevního tlaku a krevního tlaku: Provádí se podle aktuálních dánských směrnic (17).
• Kalcifikace koronární tepny a chlopně: Hodnotí se CT skeny srdce pomocí Agatstonova skóre.
• Minerální hustota kostí: Stanovena pomocí DEXA skenů.
• Laterální lumbální rentgen a skóre kalcifikace aorty: Semikvantitativní skórovací systém používaný k popisu plaků na přední a zadní úrovni aorty s každou úrovní bederních obratlů. Bylo zjištěno, že tato metoda je prediktivní pro vaskulární morbiditu a mortalitu.
• Měření prediktorů/založení biobanky: Částečně jako „rutinní testy“ během dialýzy a částečně jako speciální soupravy vyvinuté v nemocnici Vejle.

STATISTIKA

U obou skupin bude provedena popisná statistika a také prezentace celkové populace, stratifikované podle pohlaví, věku a hmotnosti.

Data s normálním rozložením budou vyjádřena jako střední hodnota +/- směrodatná odchylka (SD), zatímco ostatní distribuovaná data budou také vyjádřena jako střední hodnoty (mezikvartilové rozmezí; mezikvartilové rozmezí, IQR). Kategorické hodnoty budou vyjádřeny v číslech a procentech.

Proměnné s normálním rozdělením budou porovnány se Studentovým t-testem. Pokud je to vhodné, provede se logaritmická transformace. Nenormálně rozložené proměnné budou porovnány s Mann Whitney U testem. Kategorické hodnoty je třeba porovnat s testem Chi kvadrát.

Změny v léčebných skupinách v průběhu času budou analyzovány párovou analýzou a mezi léčebnými skupinami budou porovnány s nepárovou analýzou. Provádí se dopředná postupná vícerozměrná logistická regresní analýza, aby se napravily významné zmatky primárních a sekundárních koncových bodů.

Analýza Coxových proporcionálních rizik bude prováděna od času do první klinické příhody.

P≤0,05 bude považováno za statisticky významné. Očekává se, že všechny výsledky – negativní i pozitivní – budou publikovány v odborných časopisech.