Effekt av vitamin K2 (MK7) på kardiovaskulær og beinsykdom hos dialysepasienter (RenaKvit)

BAKGRUNN

Vaskulær forkalkning er et betydelig problem blant pasienter (ptt.) med kronisk nyresykdom (CKD) og prevalensen av aortaforkalkning er dobbelt så høy som den generelle befolkningen f.eks. Kardiovaskulær sykdom (CVD) er den hyppigste dødsårsaken i ptt. med CKD. Død på grunn av CVD er 10-20 ganger høyere i CKD ptt. blir behandlet med hemodialyse sammenlignet med bakgrunnsbefolkningen. Mens aterosklerose er en dominerende årsak til CVD i den generelle befolkningen CKD ptt. har en tendens til å utvikle medial forkalkning og dermed arteriell stivhet som antas å være av stor betydning ved høy forekomst av CVD.

CKD ptt. i dialysebehandling har også 3 ganger høyere risiko for benbrudd sammenlignet med befolkningen generelt. Både vertebrale og andre frakturer med lav energi er assosiert med høy dødelighet ved CKD ptt.

Opprinnelsen til arteriosklerose er fortsatt uløst, men ser ut til å være multifaktoriell. Selve den nedsatte nyrefunksjonen og behandlingen så langt synes begge å være av betydning. Vitamin K-avhengige Gla-proteiner; Matrix Gla Protein (MGP) og Osteocalcin (OC) er beskrevet som de mest potente hemmere av vaskulær forkalkning og osteoporose. Inntil nylig CKD ptt. har blitt behandlet med vitamin K-antagonister som bare øker fokuset på vitamin K i denne progressive vaskulære forkalknings- og bendemineraliseringsprosessen.

Vitamin K tilføres maten. Den består av flere undertyper, f.eks. vitamin K1 som omdannes til K2 under fordøyelsen. Anbefalt kosthold for CKD ptt. er lav på vitamin K som gjenspeiles i svært lave konsentrasjoner av vitamin K i blodprøver fra CKD ptt. i hemodialyse. Et tilskudd av vitamin K1 eller K2 vil gjøre aktivering mulig for MGP og OC ved å øke konsentrasjonen av vitamin K2.

En korrelasjon mellom vitamin K-nivå og forekomst av vaskulær forkalkning i dialyse ptt. har blitt bevist; likevel er det ingen forsøk som belyser den kliniske effekten av vitamin K på vaskulær forkalkning i CKD ptt. Det er ingen forsøk som belyser effekten av vitamin K på beinstyrke eller antall frakturer i dialyse ptt, selv om en sammenheng mellom vitamin K og bentetthet i dialyse ptt. har blitt vist og en signifikant økning i aldersrelatert beinstyrke ble funnet i en studie ved å introdusere et daglig tilskudd av vitamin K.

MÅL OG HYPOYESE

Å undersøke den kliniske effekten av vitamin K2(MK7) på arteriell stivhet vurdert ved pulsbølgeundersøkelse og beinmineraltetthet vurdert ved DXA-skanninger i en gruppe dialyse ptt. for å kunne forebygge og behandle kardiovaskulær og skjelettsykdom ved CKD ptt. i fremtiden.

Hypotesen er at et daglig tilskudd av vitamin K2 (MK7) vil redusere forkalkningsprosessen i større arterier, kranspulsårer og -klaffer og dermed redusere risikoen for CVD samt øke beinmineraltettheten og dermed hyppigheten av benbrudd.

DESIGN

RenaKvit er en etterforsker initiert, prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert intervensjonsforsøk utført som en nasjonal, multisenterstudie som vil pågå i 2 år. Data vil bli samlet etter 1 og 2 år.

Forsøket er delt inn i to delstudier; RenaKvit-kar (kar) (n= 48) og RenaKvit-knogle (bein) (n=123), der effekten av vitamin K2(MK7) på større arterier, koronararterier- og klaffer og påvirkning på bein mht. til beinmineraltetthet og frekvens av frakturer undersøkes henholdsvis.

PASIENTER OG REKRUTTERING

Ptt. vil bli delt likt ved randomisering og dermed daglig gis en tablett med enten vitamin K2(MK7) eller placebo. Etter kriteriene for inkludering ptt. vil enten bli med i RenaKvit-fartøyet eller beingruppen. Dersom kriteriene er oppfylt ptt. skal slutte seg til både kar- og beingrupper.

Bestemmes ved beregning av statistisk styrke, inkl. et signifikansnivå på 5 %, et standardavvik på 0,95 og en styrke på 80 %, minimum 40 ptt (RenaKvit-fartøy) og 140 ptt. (RenaKvit-bone) vil inkluderes, og tar dermed hensyn til potensielt frafall. Både ptt. i hemo- og peritonealdialyse vil behandling inngå.

Ptt. vil bli rekruttert av dialyseavdelingene ved Sjælland Universitetssykehus Roskilde, Holbæk Sykehus, Aarhus Universitetssykehus og Aalborg Universitetssykehus.

Det vil ikke være gebyr for å delta ptt.

MEDISIN

Pasientene får en daglig tablett med enten vitamin K 360 mikrogram eller placebo i løpet av en periode på 2 x 12 måneder. Begge typer tabletter vil ha lignende utseende og innhold, foruten vitamin K2.

METODER

• Pulsbølgeundersøkelse: Inkluderer både pulsbølgeanalyse og pulsbølgehastighetsmålinger. Gjøres ved å bruke SphygmoCor©-pulsbølgeapparat. Pulsbølgeundersøkelse brukes som mål på arteriell stivhet og utføres etter standardisert metode.
• 24-timers blodtrykks- og blodtrykksmålinger: Utført etter gjeldende danske retningslinjer (17).
• Koronararterie og -klaffforkalkning: Vurdert ved CT-skanning av hjertet ved hjelp av Agatston-score.
• Benmineraltetthet: Vurdert ved DEXA-skanninger.
• Lateral lumbal røntgen og aortaforkalkningsskåre: Et semikvantitativt skåringssystem som brukes til å beskrive plakkene på forsiden og baksiden av aortanivået med hvert nivå av lumbalvirvlene. Metoden har vist seg å være prediktiv for vaskulær morbiditet og dødelighet.
• Måle prediktorer/etablere biobank: Dels som «rutinetester» under dialyse og dels som spesialsett utviklet ved Vejle Sykehus.

STATISTIKK

Begge grupper vil få utført beskrivende statistikk for samt presentasjon av den totale befolkningen, stratifisert for kjønn, alder og vekt.

Normalfordelte data vil bli uttrykt som middelverdi +/- standardavvik (SD), mens andre distribuerte data også vil uttrykkes som medianverdier (interkvartilområde; interkvartilområde, IQR). Kategoriske verdier vil bli uttrykt i tall og prosenter.

Normalfordelte variabler vil sammenlignes med Students t-test. Der det finnes hensiktsmessig, skal logaritmisk transformasjon utføres. Ikke-normalfordelte variabler vil bli sammenlignet med Mann Whitney U-testen. Kategoriske verdier skal sammenlignes med Chi Square-testen.

Endringer innen behandlingsgruppene over tid vil bli analysert ved paranalyse, og mellom behandlingsgruppene sammenlignet med ikke-paret analyse. Fremover trinnvis multivariat logistisk regresjonsanalyse utføres for å korrigere signifikante konfoundere av de primære og sekundære endepunktene.

Analyse av Cox proporsjonale farer vil bli utført fra tid til første kliniske hendelse.

P≤0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. Alle resultater - negative og positive - forventes å bli publisert i fagfellevurderingsmagasiner.