Účinky melatoninu na zvýšené jaterní enzymy během léčby statiny

Úvod Statiny jsou široce používány v léčbě a prevenci poruch metabolismu lipidů. Jsou obecně dobře snášeny, ale nemají vedlejší účinky. Mezi ně patří mimo jiné svalové symptomy, artritida, bolesti hlavy, gynekomastie. Myositida a rhabdomyolýza spojené se zvýšenou aktivitou kreatininkinázy a hladinami sérového kreatininu jsou vzácné, ale závažné nežádoucí účinky léčby statiny. Riziko těchto komplikací je zvýšené u starších pacientů s chronickými onemocněními a u osob užívajících alkohol.

Navíc statiny způsobují hepatotoxický účinek, který je pozorován u několika procent léčených pacientů, obvykle v prvních týdnech terapie. Nejčastěji se projevuje asymptomatickým zvýšením hladiny aspartátu a alaninaminotransferázy. Obvykle se jedná o dočasné zvýšení, ale u některých pacientů hladina těchto enzymů překračuje 3násobek normálního limitu, což je znepokojivé. V takových případech pacienti očekávají rozhodnutí přerušit léčbu nebo podat hepatoprotektiva. Acetylcholin, sylibinin, fosfolipidy a další léky používané k tomuto účelu nejsou vždy účinné. Proto se stále hledají alternativní léky na ochranu jater.

Ve vlastní studii byl k tomuto účelu použit melatonin, protože předchozí experimentální studie prokázaly, že chrání játra před škodlivými účinky mnoha toxických látek a také před důsledky ischemicko-reperfuzního modelu.

Játra jsou orgánem, ve kterém dochází k intenzivním metabolickým a detoxikačním procesům. Při jejich průběhu vzniká velké množství reaktivních forem kyslíku, které mají toxický účinek na hepatocyty. Komplexní antioxidační systém, ve kterém je důležitou součástí metabolizovaný melatonin (šišinka i z jiných zdrojů), tomu brání.

Hlavní metabolická cesta melatoninu v játrech probíhá prostřednictvím hydroxylační dráhy v poloze C-6 prostřednictvím 6-hydroxylázy a cytochromů P450 (izozymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2P19, CYP1B1). 6-hydroxymelatonin, vzniklý v tomto procesu, je konjugován se sulfátem a glukuronidem na 6-hydroxymelatonin sulfát nebo glukuronid. V tomto procesu melatonin a jeho metabolity vykazují vysokou antioxidační aktivitu.

Alternativní metabolická cesta zahrnuje oxidaci melatoninu na N-acetyl-formyl-5-methoxykynuramin (AFMK) a N-acetyl-5-methoxykynuramin (AMK). Kynureninová cesta metabolismu melatoninu vede k tvorbě řady lapačů volných radikálů.

Kromě toho melatonin snižuje produkci prozánětlivých cytokinů a inhibuje jaterní fibrogenezi. Díky jeho vícesměrnému působení v játrech se snižuje apoptóza a nekróza, je chráněna integrita a zlepšuje se regenerace.

Cílem této studie bylo zhodnotit užitečnost melatoninu v boji proti nežádoucím jaterním příhodám ze statinů.

Materiál a metody Pacienti a sběr dat Výzkumný program zahrnoval 30 subjektů ve věku 47-68 let, 41 žen a 23 mužů. Všechny ženy byly v postmenopauzálním období. Náborové a diagnostické testy byly provedeny na katedře gastroenterologie Lékařské univerzity v Lodži a ambulantní poradně "Gastro" v Lodži.

Výzkumná studie byla provedena v letech 2012-2016. Terapeutické postupy Po zařazení do studie byla všem pacientům doporučena stejná vyvážená strava s omezením živočišných tuků a jednoduchých sacharidů o kalorickém obsahu 1600 kcal. Zároveň jim bylo doporučeno pokračovat v léčbě stejným statinem v denní dávce 20 mg.

Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin. Skupině I (n=30) bylo doporučeno užívat statin spolu s melatoninem (LEK-AM, Polsko) v dávce 2x5 mg, v 7:00 a 21:00. Ve skupině II (n=30) pacienti užívali statin s placebem (LEK-AM, Polsko) ve stejné dávce a denní době.

Kontrolní laboratorní testy (AST, ALT, GGT, ALP, cholesterol a triglyceridy) byly hodnoceny po 2, 4 a 6 měsících léčby.

Etické postupy Byl získán písemný souhlas pacientů a Bioetický výbor Lékařské univerzity v Lodži schválil protokol studie (RNN/45/12/KB).

Testy byly provedeny v souladu s Helsinskou deklarací a se zásadami správné klinické praxe.

Statistická analýza Všechny parametry byly zkontrolovány na normalitu pomocí Shapiro-Wilkova testu. Wilcoxonův rank sum test byl použit pro srovnání rozdílů bazální léčby mezi jednotlivými hladinami jaterních enzymů. Porovnání parametrů ve čtyřech časových řadách bylo vypočteno pomocí ANOVA Friedmanova testu. Mann-Whitney U test byl použit pro neparametrická data k provedení srovnání mezi skupinami. Výpočty byly provedeny pomocí softwaru Statistical 9.1 Microsoft Co. a statistická významnost byla stanovena na p < 0,05.

Poděkování Tato práce byla podpořena grantem Polského ministerstva vědy a vysokého školství č.: NN 402 54 37/40.

Konkurenční zájmy Autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.