褪黑激素对他汀类药物治疗期间肝酶升高的影响

简介 他汀类药物广泛用于治疗和预防脂质代谢紊乱。 它们通常耐受性良好，但并非没有副作用。 其中包括肌肉症状、关节炎、头痛、男性乳房发育症。 与肌酸激酶活性和血清肌酸酐水平升高相关的肌炎和横纹肌溶解症很少见，但却是他汀类药物治疗的严重不良事件。 这些并发症的风险在患有慢性疾病的老年患者和酗酒者中增加。

此外，他汀类药物引起肝毒性作用，这在百分之几的接受治疗的患者中观察到，通常发生在治疗的第一周。 最常见的表现为天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶水平的无症状升高。 这通常是暂时的升高，但在某些患者中，这些酶的水平超过正常限度的 3 倍，这是一个值得关注的问题。 在这种情况下，患者希望做出停止治疗或给予保肝药物的决定。 乙酰胆碱、水飞蓟宾、磷脂和其他用于此目的的药物并不总是有效。 因此，目前仍在寻找保护肝脏的替代药物。

在自己的研究中，褪黑激素被用于此目的，因为之前的实验研究表明，它可以保护肝脏免受许多有毒物质的有害影响以及缺血再灌注模型的后果。

肝脏是一个进行密集代谢和解毒过程的器官。 在它们的过程中会产生大量的活性氧，它们会对肝细胞产生毒性作用。 一个复杂的抗氧化系统——其中代谢的褪黑激素（松果体和其他来源的）是一个重要的部分——可以防止这种情况发生。

褪黑激素在肝脏中的主要代谢途径是通过 6-羟化酶和 P450 细胞色素（CYP1A1、CYP1A2、CYP2P19、CYP1B1 同工酶）在 C-6 位的羟基化途径。 在此过程中形成的 6-羟基褪黑激素与硫酸盐和葡糖苷酸结合形成 6-羟基褪黑激素硫酸盐或葡糖苷酸。 在此过程中，褪黑激素及其代谢物发挥高抗氧化活性。

另一种代谢途径包括褪黑激素氧化为 N-乙酰基-甲酰基-5-甲氧基犬尿胺 (AFMK) 和 N-乙酰基-5-甲氧基犬尿胺 (AMK)。 褪黑激素代谢的犬尿氨酸途径导致一系列自由基清除剂的形成。

此外，褪黑激素减少促炎细胞因子的产生并抑制肝纤维化。 由于其在肝脏中的多向作用，细胞凋亡和坏死减少，完整性得到保护，再生得到改善。

本研究的目的是评估褪黑激素在抵消他汀类药物引起的不良肝脏事件中的作用。

材料和方法 患者和数据收集 该研究项目包括 30 名受试者，年龄在 47-68 岁之间，其中女性 41 名，男性 23 名。 所有女性都处于绝经后时期。 招募和诊断测试在罗兹医科大学胃肠病学系和罗兹“Gastro”门诊咨询诊所进行。

该研究于 2012-2016 年进行。 治疗程序 纳入研究后，所有患者都被推荐相同的均衡饮食，限制动物脂肪和热量为 1600 kcal 的简单碳水化合物。 同时，建议他们继续使用相同的他汀类药物治疗，每日剂量为 20 毫克。

患者被随机分配到两组。 建议第 I 组 (n=30) 在上午 7:00 和晚上 9:00 服用他汀类药物和褪黑激素（LEK-AM，波兰），剂量为 2x5 mg。 在第 II 组 (n=30) 中，患者在一天中的相同剂量和时间服用他汀类药物和安慰剂（LEK-AM，波兰）。

在治疗 2、4 和 6 个月后评估后续实验室测试（AST、ALT、GGT、ALP、胆固醇和甘油三酯）。

伦理程序 已获得患者的书面同意，罗兹医科大学生物伦理委员会批准了研究方案 (RNN/45/12/KB)。

测试是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践的原则进行的。

统计分析 使用 Shapiro-Wilk 检验检查所有参数的正常性。 Wilcoxon 秩和检验用于比较各肝酶水平之间的基础治疗差异。 使用 ANOVA Friedman 检验计算四个时间序列中参数的比较。 Mann-Whitney U 检验用于非参数数据以进行组间比较。 使用 Statistical 9.1 Microsoft Co. 软件进行计算，并在 p < 0.05 时建立统计显着性。

致谢 这项工作得到了波兰科学和高等教育部的资助，编号：NN 402 54 37/40。

竞争利益 作者声明他们没有竞争利益。