Die Auswirkungen von Melatonin auf erhöhte Leberenzyme während der Behandlung mit Statinen

Einleitung Statine werden häufig zur Behandlung und Vorbeugung von Fettstoffwechselstörungen eingesetzt. Sie sind im Allgemeinen gut verträglich, aber nicht frei von Nebenwirkungen. Dazu gehören unter anderem Muskelbeschwerden, Arthritis, Kopfschmerzen, Gynäkomastie. Myositis und Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhter Aktivität der Kreatininkinase und erhöhten Serumkreatininspiegeln sind seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Ereignisse einer Statintherapie. Das Risiko dieser Komplikationen ist bei älteren Patienten mit chronischen Erkrankungen und bei Alkoholabhängigen erhöht.

Darüber hinaus verursachen Statine eine hepatotoxische Wirkung, die bei mehreren Prozent der behandelten Patienten beobachtet wird, normalerweise in den ersten Wochen der Therapie. Am häufigsten manifestiert es sich durch einen asymptomatischen Anstieg des Aspartat- und Alanin-Aminotransferase-Spiegels. Dies ist normalerweise ein vorübergehender Anstieg, aber bei einigen Patienten übersteigt der Spiegel dieser Enzyme das Dreifache des normalen Grenzwerts, was Anlass zur Sorge gibt. Patienten erwarten in solchen Fällen die Entscheidung, die Behandlung abzubrechen oder hepatoprotektive Medikamente zu verabreichen. Acetylcholin, Sylibinin, Phospholipide und andere für diesen Zweck verwendete Medikamente sind nicht immer wirksam. Daher wird immer noch nach alternativen Medikamenten zum Schutz der Leber gesucht.

In einer eigenen Studie wurde Melatonin zu diesem Zweck verwendet, da frühere experimentelle Studien gezeigt hatten, dass es die Leber vor den schädlichen Wirkungen vieler toxischer Mittel sowie vor den Folgen des Ischämie-Reperfusionsmodells schützte.

Die Leber ist ein Organ, in dem es zu intensiven Stoffwechsel- und Entgiftungsprozessen kommt. Dabei entstehen große Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies, die eine toxische Wirkung auf Hepatozyten ausüben. Ein komplexes antioxidatives System – in dem das dort verstoffwechselte Melatonin (Zirbeldrüse und aus anderen Quellen) ein wichtiger Bestandteil ist – verhindert das.

Der Hauptstoffwechselweg von Melatonin in der Leber verläuft über den Hydroxylierungsweg an der C-6-Position durch 6-Hydroxylase und P450-Cytochrome (CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2P19-, CYP1B1-Isoenzyme). Das dabei gebildete 6-Hydroxymelatonin wird mit Sulfat und Glucuronid zu 6-Hydroxymelatoninsulfat oder Glucuronid konjugiert. In diesem Prozess üben Melatonin und seine Metaboliten eine hohe antioxidative Aktivität aus.

Ein alternativer Stoffwechselweg umfasst die Oxidation von Melatonin zu N-Acetyl-Formyl-5-Methoxykynuramin (AFMK) und N-Acetyl-5-Methoxykynuramin (AMK). Der Kynurenin-Weg des Melatoninstoffwechsels führt zur Bildung einer Reihe von Radikalfängern.

Darüber hinaus verringert Melatonin die Produktion proinflammatorischer Zytokine und hemmt die hepatische Fibrogenese. Aufgrund seiner multidirektionalen Wirkung in der Leber verringern sich Apoptose und Nekrose, die Integrität wird geschützt und die Regeneration verbessert.

Das Ziel dieser Studie war es, die Nützlichkeit von Melatonin bei der Bekämpfung der hepatischen Nebenwirkungen von Statinen zu bewerten.

Material und Methoden Patienten und Datenerhebung Das Forschungsprogramm umfasste 30 Probanden im Alter von 47–68 Jahren, 41 Frauen und 23 Männer. Alle Frauen waren ich in der Zeit nach der Postmenopause. Rekrutierungs- und diagnostische Tests wurden in der Abteilung für Gastroenterologie der Medizinischen Universität Lodz und der Beratungsambulanz "Gastro" in Lodz durchgeführt.

Die Forschungsstudie wurde in den Jahren 2012-2016 durchgeführt. Therapeutische Verfahren Nach Aufnahme in die Studie wurde allen Patienten die gleiche ausgewogene Ernährung mit begrenzten tierischen Fetten und einfachen Kohlenhydraten mit einem Kaloriengehalt von 1600 kcal empfohlen. Gleichzeitig wurde ihnen empfohlen, die Behandlung mit demselben Statin in einer Tagesdosis von 20 mg fortzusetzen.

Die Patienten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt. Gruppe I (n = 30) wurde empfohlen, Statin zusammen mit Melatonin (LEK-AM, Polen) in einer Dosis von 2 x 5 mg um 7:00 Uhr und 21:00 Uhr einzunehmen. In Gruppe II (n = 30) nahmen die Patienten Statin mit Placebo (LEK-AM, Polen) in derselben Dosis und zu derselben Tageszeit ein.

Follow-up-Labortests (AST, ALT, GGT, ALP, Cholesterin und Triglyceride) wurden nach 2, 4 und 6 Behandlungsmonaten ausgewertet.

Ethische Verfahren Von den Patienten wurde eine schriftliche Zustimmung eingeholt, und die Bioethikkommission der Medizinischen Universität in Lodz genehmigte das Studienprotokoll (RNN/45/12/KB).

Die Tests wurden gemäß der Deklaration von Helsinki und den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt.

Statistische Analyse Alle Parameter wurden unter Verwendung des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalität überprüft. Der Wilcoxon-Rangsummentest wurde für den Vergleich der basalen Behandlungsunterschiede zwischen den einzelnen Leberenzymwerten verwendet. Der Vergleich der Parameter in vier Zeitreihen wurde unter Verwendung des ANOVA-Friedman-Tests berechnet. Der Mann-Whitney-U-Test wurde für nichtparametrische Daten verwendet, um den Vergleich zwischen den Gruppen durchzuführen. Die Berechnung wurde unter Verwendung der Software Statistical 9.1 Microsoft Co. durchgeführt, und die statistische Signifikanz wurde bei p < 0,05 festgelegt.

Danksagungen Diese Arbeit wurde durch das Stipendium des polnischen Ministeriums für Wissenschaft und Hochschulbildung Nr.: NN 402 54 37/40 unterstützt.

Interessenkonflikte Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.