Los efectos de la melatonina sobre las enzimas hepáticas elevadas durante el tratamiento con estatinas

Introducción Las estatinas son ampliamente utilizadas en el tratamiento y prevención de los trastornos del metabolismo de los lípidos. En general, son bien tolerados pero no exentos de efectos secundarios. Estos incluyen, entre otros, síntomas musculares, artritis, dolores de cabeza, ginecomastia. La miositis y la rabdomiólisis asociadas con el aumento de la actividad de la creatinina quinasa y los niveles de creatinina sérica son eventos adversos raros pero graves del tratamiento con estatinas. El riesgo de estas complicaciones aumenta en pacientes ancianos con enfermedades crónicas y en alcohólicos.

Además, las estatinas provocan un efecto hepatotóxico que se observa en varios porcentajes de los pacientes tratados, generalmente en las primeras semanas de la terapia. Con mayor frecuencia se manifiesta por un aumento asintomático en el nivel de aspartato y alanina aminotransferasa. Esto suele ser un aumento temporal, pero en algunos pacientes el nivel de estas enzimas supera 3 veces el límite normal, lo cual es motivo de preocupación. En tales casos, los pacientes esperan la decisión de suspender el tratamiento o administrar fármacos hepatoprotectores. La acetilcolina, la silibinina, los fosfolípidos y otros medicamentos utilizados para este propósito no siempre son efectivos. Por lo tanto, todavía hay búsqueda de medicamentos alternativos para la protección del hígado.

En un estudio propio, se utilizó melatonina para este propósito porque estudios experimentales previos habían demostrado que protegía al hígado contra los efectos nocivos de muchos agentes tóxicos, así como de las consecuencias del modelo de isquemia-reperfusión.

El hígado es un órgano en el que se desarrollan intensos procesos metabólicos y de desintoxicación. En su curso se generan grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno y ejercen un efecto tóxico sobre los hepatocitos. Un complejo sistema antioxidante, en el que la melatonina metabolizada (pineal y de otras fuentes) es una parte importante, evita eso.

La principal ruta metabólica de la melatonina en el hígado es a través de la ruta de hidroxilación en la posición C-6 por la 6-hidroxilasa y los citocromos P450 (isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2P19, CYP1B1). La 6-hidroximelatonina, formada en este proceso, se conjuga con sulfato y glucurónido a sulfato o glucurónido de 6-hidroximelatonina. En este proceso la melatonina y sus metabolitos ejercen una alta actividad antioxidante.

Una ruta metabólica alternativa incluye la oxidación de la melatonina a N-acetil-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) y N-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK). La vía de la quinurenina del metabolismo de la melatonina conduce a la formación de una serie de captadores de radicales libres.

Además, la melatonina disminuye la producción de citocinas proinflamatorias e inhibe la fibrogénesis hepática. Debido a su acción multidireccional en el hígado, disminuye la apoptosis y la necrosis, se protege la integridad y se mejora la regeneración.

El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad de la melatonina para contrarrestar los eventos hepáticos adversos de las estatinas.

Material y Métodos Pacientes y Recolección de Datos El programa de investigación incluyó 30 sujetos, con edades entre 47-68 años, 41 mujeres y 23 hombres. Todas las mujeres eran yo el período posmenopáusico. El reclutamiento y las pruebas de diagnóstico se realizaron en el Departamento de Gastroenterología de la Universidad Médica de Lodz y en la Clínica de consulta ambulatoria "Gastro" en Lodz.

El estudio de investigación se realizó en los años 2012-2016. Procedimientos Terapéuticos Después de la inclusión en el estudio, a todos los pacientes se les recomendó la misma dieta balanceada con grasas animales limitadas y carbohidratos simples de contenido calórico de 1600 kcal. Al mismo tiempo, se les recomendó continuar el tratamiento con la misma estatina a una dosis diaria de 20 mg.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos. Al grupo I (n=30) se le recomendó tomar estatina junto con melatonina (LEK-AM, Polonia) a dosis de 2x5 mg, a las 7:00 y 21:00 horas. En el Grupo II (n=30) los pacientes tomaron estatina con placebo (LEK-AM, Polonia) a la misma dosis y hora del día.

Se evaluaron las pruebas de laboratorio de seguimiento (AST, ALT, GGT, ALP, colesterol y triglicéridos) a los 2, 4 y 6 meses de tratamiento.

Procedimientos éticos Se obtuvo el consentimiento por escrito de los pacientes y el Comité de Bioética de la Universidad Médica de Lodz aprobó el protocolo del estudio (RNN/45/12/KB).

Las pruebas se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y con los principios de Buenas Prácticas Clínicas.

Análisis estadístico Se comprobó la normalidad de todos los parámetros mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Se usó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar las diferencias de tratamiento basal entre cada nivel de enzima hepática. La comparación de parámetros en cuatro series temporales se calculó utilizando la prueba ANOVA Friedman. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para datos no paramétricos para realizar la comparación entre grupos. Los cálculos se realizaron con el software Statistical 9.1 de Microsoft Co. y la significancia estadística se estableció en p< 0,05.

Agradecimientos Este trabajo fue apoyado por la subvención del Ministerio de Ciencia y Educación Superior de Polonia No: NN 402 54 37/40.

Conflictos de intereses Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.