Virkningerne af melatonin på forhøjede leverenzymer under statinbehandling

Introduktion Statiner anvendes i vid udstrækning til behandling og forebyggelse af lipidmetabolismeforstyrrelser. De tolereres generelt godt, men er ikke blottet for bivirkninger. Disse omfatter blandt andet muskelsymptomer, gigt, hovedpine, gynækomasti. Myositis og rhabdomyolyse forbundet med øget aktivitet af kreatininkinase og serumkreatininniveauer er sjældne, men alvorlige bivirkninger ved statinbehandling. Risikoen for disse komplikationer er øget hos ældre patienter med kroniske sygdomme og hos alkoholmisbrugere.

Desuden forårsager statiner hepatotoksisk effekt, som observeres hos flere procent af de behandlede patienter, normalt i de første uger af behandlingen. Oftest manifesteres det ved asymptomatisk stigning i niveauet af aspartat og alaninaminotransferase. Dette er normalt en midlertidig stigning, men hos nogle patienter overstiger niveauet af disse enzymer 3 gange den normale grænse, hvilket giver anledning til bekymring. I sådanne tilfælde forventer patienterne beslutningen om at afbryde behandlingen eller at administrere leverbeskyttende lægemidler. Acetylcholin, sylibinin, fosfolipider og andre lægemidler, der anvendes til dette formål, er ikke altid effektive. Derfor søges der stadig efter alternative lægemidler til beskyttelse af leveren.

I eget studie blev melatonin brugt til dette formål, fordi tidligere eksperimentelle undersøgelser havde vist, at det beskyttede leveren mod skadelige virkninger af mange toksiske midler samt konsekvenserne af iskæmi-reperfusionsmodellen.

Leveren er et organ, hvori der kommer til intensive metaboliske og afgiftningsprocesser. I deres forløb dannes store mængder af reaktive oxygenarter, og de udøver en toksisk virkning på hepatocytter. Et komplekst antioxidantsystem - hvor der metaboliseres melatonin (pineal og fra andre kilder) er en vigtig del - forhindrer det.

Den vigtigste metaboliske vej for melatonin i leveren er gennem hydroxyleringsvejen i C-6-positionen med 6-hydroxylase og P450 cytochromer (CYP1A1, CYP1A2, CYP2P19, CYP1B1 isozymer). 6-hydroxymelatonin, der dannes i denne proces, konjugeres med sulfat og glucuronid til 6-hydroxymelatoninsulfat eller glucuronid. I denne proces udøver melatonin og dets metabolitter høj antioxidantaktivitet.

En alternativ metabolisk vej omfatter melatoninoxidation til N-acetyl-formyl-5-methoxykynuramin (AFMK) og N-acetyl-5-methoxykynuramin (AMK). Melatoninmetabolismens kynureninvej fører til dannelsen af ​​en række frie radikaler.

Desuden nedsætter melatonin produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og hæmmer leverfibrogenese. På grund af dens multidirektionelle virkning i lever, falder apoptose og nekrose, integriteten beskyttes og regenerering forbedres.

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere anvendeligheden af ​​melatonin til at modvirke de uønskede leverhændelser fra statiner.

Materiale og metoder Patienter og dataindsamling Forskningsprogrammet omfattede 30 forsøgspersoner i alderen 47-68 år, 41 kvinder og 23 mænd. Alle kvinder var jeg den postmenopausale periode. Rekruttering og diagnostiske tests blev udført i afdelingen for gastroenterologi, medicinsk universitet i Lodz og ambulant rådgivningsklinik "Gastro" i Lodz.

Forskningsstudiet er udført i årene 2012-2016. Terapeutiske procedurer Efter optagelse i undersøgelsen blev alle patienter anbefalet den samme afbalancerede diæt med begrænset animalsk fedt og simple kulhydrater med et kalorieindhold på 1600 kcal. Samtidig blev de anbefalet at fortsætte behandlingen med det samme statin ved en daglig dosis på 20 mg.

Patienterne blev tilfældigt fordelt i to grupper. Gruppe I (n=30) blev anbefalet at tage statin sammen med melatonin (LEK-AM, Polen) i en dosis på 2x5 mg, kl. 7:00 og 21:00. I gruppe II (n=30) tog patienterne statin med placebo (LEK-AM, Polen) ved samme dosis og tidspunkt på dagen.

Opfølgende laboratorietest (AST, ALT, GGT, ALP, kolesterol og triglycerider) blev evalueret efter 2,4 og 6 måneders behandling.

Etiske procedurer Der blev indhentet et skriftligt samtykke fra patienterne, og den bioetiske komité ved det medicinske universitet i Lodz godkendte undersøgelsesprotokollen (RNN/45/12/KB).

Tests blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og med principperne for god klinisk praksis.

Statistisk analyse Alle parametre blev kontrolleret for normalitet under anvendelse af Shapiro-Wilk-testen. Wilcoxons rangsumtest blev brugt til sammenligning af basale behandlingsforskelle mellem hvert leverenzymniveau. Sammenligning af parametre i fire tidsserier blev beregnet ved hjælp af ANOVA Friedman test. Mann-Whitney U-test blev brugt til ikke-parametriske data til at udføre sammenligningen mellem grupper. Beregninger blev foretaget ved hjælp af Statistical 9.1 Microsoft Co.-software, og statistisk signifikans blev fastsat til p<0,05.

Anerkendelser Dette arbejde blev støttet af bevillingen fra det polske ministerium for videnskab og videregående uddannelse nr.: NN 402 54 37/40.

Konkurrerende interesser Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.