Os efeitos da melatonina nas enzimas hepáticas elevadas durante o tratamento com estatinas

Introdução As estatinas são amplamente utilizadas no tratamento e prevenção de distúrbios do metabolismo lipídico. Eles são geralmente bem tolerados, mas não são isentos de efeitos colaterais. Estes incluem, entre outros, sintomas musculares, artrite, dores de cabeça, ginecomastia. Miosite e rabdomiólise associadas ao aumento da atividade da creatinina quinase e dos níveis séricos de creatinina são eventos adversos raros, mas graves, da terapia com estatinas. O risco dessas complicações é aumentado em pacientes idosos com doenças crônicas e em alcoolistas.

Além disso, as estatinas causam efeito hepatotóxico que é observado em vários por cento dos pacientes tratados, geralmente nas primeiras semanas da terapia. Mais frequentemente manifesta-se por aumento assintomático do nível de aspartato e alanina aminotransferase. Isso geralmente é um aumento temporário, mas em alguns pacientes o nível dessas enzimas excede 3 vezes o limite normal, o que é motivo de preocupação. Nesses casos, os pacientes esperam a decisão de interromper o tratamento ou administrar drogas hepatoprotetoras. Acetilcolina, silibinina, fosfolipídios e outras drogas usadas para esse fim nem sempre são eficazes. Portanto, ainda há busca por drogas alternativas para a proteção do fígado.

Em estudo próprio, a melatonina foi utilizada para esse fim porque estudos experimentais anteriores demonstraram que ela protege o fígado contra os efeitos nocivos de muitos agentes tóxicos, bem como as consequências do modelo de isquemia-reperfusão.

O fígado é um órgão no qual ocorrem intensos processos metabólicos e de desintoxicação. Em seu curso, grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio são geradas e exercem um efeito tóxico sobre os hepatócitos. Um complexo sistema antioxidante - no qual a melatonina ali metabolizada (pineal e de outras fontes) é parte importante - impede isso.

A principal via metabólica da melatonina no fígado é através da via de hidroxilação na posição C-6 pela 6-hidroxilase e citocromos P450 (isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2P19, CYP1B1). A 6-hidroximelatonina, formada neste processo, é conjugada com sulfato e glicuronídeo a sulfato de 6-hidroximelatonina ou glicuronídeo. Nesse processo, a melatonina e seus metabólitos exercem alta atividade antioxidante.

Uma via metabólica alternativa inclui a oxidação da melatonina em N-acetil-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) e N-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK). A via quinurenina do metabolismo da melatonina leva à formação de uma série de sequestradores de radicais livres.

Além disso, a melatonina diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibe a fibrogênese hepática. Devido à sua ação multidirecional no fígado, a apoptose e a necrose diminuem, a integridade é protegida e a regeneração é melhorada.

O objetivo deste estudo foi avaliar a utilidade da melatonina em neutralizar os eventos hepáticos adversos das estatinas.

Material e Métodos Doentes e Recolha de Dados O programa de investigação incluiu 30 sujeitos, com idades compreendidas entre os 47 e os 68 anos, 41 mulheres e 23 homens. Todas as mulheres estavam no período pós-menopausa. Os testes de recrutamento e diagnóstico foram realizados no Departamento de Gastroenterologia, Universidade Médica de Lodz e Clínica de Consulta Ambulatorial "Gastro" em Lodz.

O estudo de pesquisa foi realizado nos anos de 2012-2016. Procedimentos terapêuticos Após a inclusão no estudo, todos os pacientes receberam a mesma dieta balanceada com gorduras animais limitadas e carboidratos simples com conteúdo calórico de 1600 kcal. Ao mesmo tempo, foi recomendado continuar o tratamento com a mesma estatina na dose diária de 20 mg.

Os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos. Grupo I (n=30) foi recomendado para tomar estatina junto com melatonina (LEK-AM, Polônia) na dose de 2x5 mg, às 7:00 e 21:00 horas. No Grupo II (n=30) os pacientes tomaram estatina com placebo (LEK-AM, Polônia) na mesma dose e horário do dia.

Exames laboratoriais de acompanhamento (AST, ALT, GGT, ALP, colesterol e triglicerídeos) foram avaliados após 2,4 e 6 meses de tratamento.

Procedimentos éticos Um consentimento por escrito foi obtido dos pacientes e o Comitê de Bioética da Universidade Médica de Lodz aprovou o protocolo do estudo (RNN/45/12/KB).

Os testes foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque e com os princípios de Boas Práticas Clínicas.

Análise estatística Todos os parâmetros foram verificados quanto à normalidade por meio do teste de Shapiro-Wilk. O teste de soma de classificação de Wilcoxon foi usado para a comparação das diferenças de tratamento basal entre cada nível de enzima hepática. A comparação dos parâmetros em quatro séries temporais foi calculada usando o teste ANOVA de Friedman. O teste U de Mann-Whitney foi utilizado para dados não paramétricos para realizar a comparação entre os grupos. Os cálculos foram feitos com o software Statistical 9.1 Microsoft Co. e a significância estatística foi estabelecida em p< 0,05.

Agradecimentos Este trabalho foi apoiado pela bolsa do Ministério Polonês da Ciência e Ensino Superior No: NN 402 54 37/40.

Interesses concorrentes Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.