Влияние мелатонина на повышенный уровень ферментов печени во время лечения статинами

Введение Статины широко используются для лечения и профилактики нарушений липидного обмена. Обычно они хорошо переносятся, но не лишены побочных эффектов. К ним относятся, среди прочего, мышечные симптомы, артрит, головные боли, гинекомастия. Миозит и рабдомиолиз, связанные с повышением активности креатининкиназы и уровня креатинина в сыворотке, являются редкими, но серьезными побочными эффектами терапии статинами. Риск этих осложнений повышен у пожилых пациентов с хроническими заболеваниями и у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Кроме того, статины вызывают гепатотоксический эффект, который наблюдается у нескольких процентов пролеченных больных, обычно в первые недели терапии. Чаще всего проявляется бессимптомным повышением уровня аспартат- и аланинаминотрансфераз. Обычно это временное повышение, но у некоторых больных уровень этих ферментов превышает норму в 3 раза, что вызывает беспокойство. В таких случаях пациенты ожидают решения о прекращении лечения или назначении гепатопротекторных препаратов. Ацетилхолин, силибинин, фосфолипиды и другие препараты, применяемые с этой целью, не всегда эффективны. Поэтому поиск альтернативных препаратов для защиты печени продолжается.

В собственном исследовании для этой цели был использован мелатонин, так как предыдущие экспериментальные исследования показали, что он защищает печень от вредного воздействия многих токсических агентов, а также от последствий модели ишемии-реперфузии.

Печень является органом, в котором происходят интенсивные метаболические и дезинтоксикационные процессы. В их ходе образуются большие количества активных форм кислорода, которые оказывают токсическое действие на гепатоциты. Комплексная антиоксидантная система, важной частью которой является мелатонин, метаболизирующийся там (пинеальный и из других источников), препятствует этому.

Основным путем метаболизма мелатонина в печени является путь гидроксилирования в положении С-6 6-гидроксилазой и цитохромами Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2P19, CYP1B1). 6-гидроксимелатонин, образующийся в этом процессе, конъюгируется с сульфатом и глюкуронидом в 6-гидроксимелатонинсульфат или глюкуронид. В этом процессе мелатонин и его метаболиты проявляют высокую антиоксидантную активность.

Альтернативный метаболический путь включает окисление мелатонина до N-ацетил-формил-5-метоксикинурамина (AFMK) и N-ацетил-5-метоксикинурамина (AMK). Кинурениновый путь метаболизма мелатонина приводит к образованию ряда поглотителей свободных радикалов.

Кроме того, мелатонин снижает продукцию провоспалительных цитокинов и ингибирует фиброгенез печени. Благодаря его разнонаправленному действию в печени уменьшается апоптоз и некроз, сохраняется целостность и улучшается регенерация.

Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить полезность мелатонина в противодействии неблагоприятным печеночным явлениям от статинов.

Материалы и методы Пациенты и сбор данных В программу исследования были включены 30 человек в возрасте 47-68 лет, 41 женщина и 23 мужчины. Все женщины находились в постменопаузальном периоде. Набор и диагностические тесты проводились в отделении гастроэнтерологии Лодзинского медицинского университета и в амбулаторно-консультационной клинике «Гастро» в Лодзи.

Исследование проводилось в 2012-2016 годах. Лечебные мероприятия После включения в исследование всем пациентам было рекомендовано одинаковое сбалансированное питание с ограничением животных жиров и простых углеводов калорийностью 1600 ккал. При этом им было рекомендовано продолжить лечение тем же статином в суточной дозе 20 мг.

Пациенты были случайным образом распределены на две группы. Группе I (n=30) был рекомендован прием статина совместно с мелатонином (LEK-AM, Польша) в дозе 2х5 мг, в 7:00 и 21:00. Во II группе (n=30) пациенты принимали статины с плацебо (LEK-AM, Польша) в той же дозе и в то же время суток.

Последующие лабораторные анализы (АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ, холестерин и триглицериды) оценивали через 2, 4 и 6 месяцев лечения.

Этические процедуры От пациентов было получено письменное согласие, и Комитет по биоэтике Медицинского университета в Лодзи одобрил протокол исследования (RNN/45/12/KB).

Испытания проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами надлежащей клинической практики.

Статистический анализ Все параметры проверяли на нормальность с помощью теста Шапиро-Уилка. Критерий суммы рангов Уилкоксона использовали для сравнения различий базового лечения между каждым уровнем печеночных ферментов. Сравнение параметров в четырех временных рядах рассчитывали с использованием критерия ANOVA Friedman. U-критерий Манна-Уитни использовался для непараметрических данных для сравнения между группами. Расчет производили с использованием программного обеспечения Statistical 9.1 Microsoft Co., статистическую значимость устанавливали при p<0,05.

Благодарности Работа выполнена при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Польши №: NN 402 54 37/40.

Конкурирующие интересы Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.