Wpływ melatoniny na podwyższone enzymy wątrobowe podczas leczenia statynami

Wprowadzenie Statyny są szeroko stosowane w leczeniu i profilaktyce zaburzeń gospodarki lipidowej. Są na ogół dobrze tolerowane, ale nie pozbawione skutków ubocznych. Należą do nich między innymi objawy mięśniowe, artretyzm, bóle głowy, ginekomastia. Zapalenie mięśni i rabdomioliza związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatyniny i stężeniem kreatyniny w surowicy są rzadkimi, ale poważnymi działaniami niepożądanymi leczenia statynami. Ryzyko tych powikłań jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku z chorobami przewlekłymi oraz u osób nadużywających alkoholu.

Ponadto statyny powodują efekt hepatotoksyczny, który obserwuje się u kilku procent leczonych pacjentów, zwykle w pierwszych tygodniach terapii. Najczęściej objawia się to bezobjawowym wzrostem poziomu aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej. Zwykle jest to wzrost przejściowy, ale u niektórych pacjentów poziom tych enzymów przekracza 3-krotnie normę, co jest powodem do niepokoju. W takich przypadkach pacjenci oczekują decyzji o przerwaniu leczenia lub podaniu leków hepatoprotekcyjnych. Acetylocholina, sylibinina, fosfolipidy i inne leki stosowane w tym celu nie zawsze są skuteczne. Dlatego wciąż poszukuje się alternatywnych leków chroniących wątrobę.

W badaniach własnych wykorzystano do tego celu melatoninę, ponieważ wcześniejsze badania eksperymentalne wykazały, że chroni ona wątrobę przed szkodliwym działaniem wielu czynników toksycznych oraz następstwami modelu niedokrwienno-reperfuzyjnego.

Wątroba jest narządem, w którym zachodzą intensywne procesy metaboliczne i detoksykacyjne. W ich przebiegu powstają duże ilości reaktywnych form tlenu, które wywierają toksyczny wpływ na hepatocyty. Zapobiega temu złożony system antyoksydacyjny, w którym ważną rolę odgrywa metabolizowana tam melatonina (szyszynkowa iz innych źródeł).

Główny szlak metaboliczny melatoniny w wątrobie przebiega poprzez szlak hydroksylacji w pozycji C-6 przez 6-hydroksylazę i cytochromy P450 (izozymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2P19, CYP1B1). Powstała w tym procesie 6-hydroksymelatonina jest sprzężona z siarczanem i glukuronidem do siarczanu lub glukuronidu 6-hydroksymelatoniny. W procesie tym melatonina i jej metabolity wykazują wysoką aktywność antyoksydacyjną.

Alternatywny szlak metaboliczny obejmuje utlenianie melatoniny do N-acetylo-formylo-5-metoksykynuraminy (AFMK) i N-acetylo-5-metoksykynuraminy (AMK). Kinureninowy szlak metabolizmu melatoniny prowadzi do powstania szeregu zmiataczy wolnych rodników.

Ponadto melatonina zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych i hamuje fibrogenezę w wątrobie. Dzięki wielokierunkowemu działaniu w wątrobie zmniejsza się apoptoza i martwica, chroniona jest jej integralność i poprawia się regeneracja.

Celem pracy była ocena przydatności melatoniny w przeciwdziałaniu niepożądanym zdarzeniom wątrobowym po statynach.

Materiał i metody Pacjenci i zbieranie danych Programem badań objęto 30 osób w wieku 47-68 lat, 41 kobiet i 23 mężczyzn. Wszystkie kobiety były w okresie pomenopauzalnym. Rekrutację i badania diagnostyczne przeprowadzono w Klinice Gastroenterologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz Poradni Konsultacyjnej „Gastro” w Łodzi.

Badania przeprowadzono w latach 2012-2016. Postępowanie lecznicze Po włączeniu do badania wszystkim pacjentom zalecono taką samą zbilansowaną dietę z ograniczeniem tłuszczów zwierzęcych i węglowodanów prostych o kaloryczności 1600 kcal. Jednocześnie zalecono im kontynuację leczenia tą samą statyną w dawce dziennej 20 mg.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Grupie I (n=30) zalecono przyjmowanie statyny razem z melatoniną (LEK-AM, Polska) w dawce 2x5 mg, o godzinie 7:00 i 21:00. W grupie II (n=30) chorzy przyjmowali statynę z placebo (LEK-AM, Polska) w tej samej dawce io tej samej porze dnia.

Po 2,4 i 6 miesiącach leczenia oceniano kontrolne badania laboratoryjne (AST, ALT, GGT, ALP, cholesterol i triglicerydy).

Procedury etyczne Od pacjentów uzyskano pisemną zgodę, a Komisja Bioetyczna Uniwersytetu Medycznego w Łodzi zatwierdziła protokół badania (RNN/45/12/KB).

Badania przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej.

Analiza statystyczna Wszystkie parametry sprawdzono pod kątem normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka. Test sumy rang Wilcoxona zastosowano do porównania różnic w podstawowym leczeniu pomiędzy każdym poziomem enzymów wątrobowych. Porównanie parametrów w czterech szeregach czasowych obliczono za pomocą testu ANOVA Friedmana. Test U Manna-Whitneya zastosowano dla danych nieparametrycznych w celu przeprowadzenia porównania między grupami. Obliczenia wykonano za pomocą oprogramowania Statistical 9.1 Microsoft Co., a istotność statystyczną ustalono na p< 0,05.

Podziękowania Praca powstała w ramach grantu Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego nr: NN 402 54 37/40.

Konkurujące interesy Autorzy oświadczają, że nie mają sprzecznych interesów.