Bezpečnost a účinnost atezolizumabu v kombinaci s předoperační radiochemoterapií u lokalizovaného karcinomu rekta (R-IMMUNE)

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení, je od subjektu získán písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění.
• Muž nebo žena > 18 let v době vstupu do studia
• Pacienti s dříve neléčeným lokalizovaným T3-T4 N0 nebo T any nebo N1-2, M0 rektálním adenokarcinomem vyžadujícím předoperační radioterapii
• Dostupnost protokolu vyžadovala screening vzorků nádoru a krve
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně:

  1. hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3), počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3).
  2. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  3. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní limit
  4. CL kreatininu v séru > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců neléčebně navozené amenorey) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jednu metodu s mírou selhání < 1 % za rok, během období léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu / radiochemoterapie
• Pacientky, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má lokálně recidivující nebo metastatický RC
• Pacient dostal jakoukoli systémovou léčbu (např. chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie) nebo radioterapie u současného karcinomu rekta
• Pacienti nevyžadující předoperační radiochemoterapii
• Účast v další klinické studii s hodnoceným produktem pro jakoukoli jinou indikaci do 4 týdnů před účastí ve studii
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně atezolizumabu

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou atezolizumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před randomizací
• Přijetí živé oslabené vakcinace během 30 dnů před prvním plánovaným podáním atezolizumabu (tj. v týdnu 3 po vstupu do studie) nebo do 5 měsíců od podání atezolizumabu nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Očkování proti chřipce (pouze inaktivované formy, nikoli živé atenuované formy) by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen).
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny. Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii. Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na atezolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza, jakýkoli subjekt, o kterém je známo, že má akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají nebo nechtějí používat účinnou metodu antikoncepce
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie