Segurança e eficácia do atezolizumabe combinado à radioquimioterapia pré-operatória no câncer retal localizado (R-IMMUNE)

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente são obtidos do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Homem ou mulher > 18 anos no momento da entrada no estudo
• Pacientes com adenocarcinoma retal T3-T4 N0 ou T any ou N1-2, M0 localizado não tratado anteriormente que requerem radioterapia pré-operatória
• A disponibilidade do protocolo exigiu a triagem de amostras de sangue e tumor
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• Função normal adequada dos órgãos e da medula:

  1. hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3), contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3).
  2. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
  3. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional
  4. Creatinina sérica CL > 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina
• Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar dois métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de atezolizumabe/radioquimioterapia
• Pacientes que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• O paciente tem RC localmente recorrente ou metastático
• O paciente recebeu qualquer terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia) ou radioterapia para doença de câncer retal atual
• Pacientes que não necessitam de radioquimioterapia pré-operatória
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental para qualquer outra indicação até 4 semanas antes da participação no estudo
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo atezolizumabe

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1
• Uso atual ou prévio de medicamento imunossupressor até 28 dias antes da primeira dose de atezolizumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for menor) antes da randomização
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira administração planejada de atezolizumabe (ou seja, na semana 3 após a entrada no estudo) ou dentro de 5 meses após receber atezolizumabe ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra influenza (somente formas inativadas, mas não formas vivas atenuadas) deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março).
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia
• Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade ao atezolizumabe ou a qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• História conhecida de tuberculose ativa
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não estão empregando ou não desejam empregar um método eficaz de controle de natalidade
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo