Sicurezza ed efficacia di atezolizumab in combinazione con radiochemioterapia preoperatoria nel carcinoma del retto localizzato (R-IMMUNE)

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale sono ottenuti dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Maschio o femmina> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Pazienti con adenocarcinoma del retto localizzato T3-T4 N0 o T qualsiasi o N1-2, M0 non trattato in precedenza che richiedono radioterapia preoperatoria
• La disponibilità del protocollo richiedeva lo screening del tumore e dei campioni di sangue
• Performance status ECOG pari a 0 o 1

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo:

  1. emoglobina ≥ 9,0 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3), conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (> 100.000 per mm3).
  2. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN).
  3. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale
  4. Creatinina sierica CL > 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• Per le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, tra cui almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab/radiochemioterapia
• Le pazienti che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una RC localmente ricorrente o metastatica
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia sistemica (ad es. chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia) o radioterapia per la malattia del cancro del retto in corso
• Pazienti che non necessitano di radiochemioterapia preoperatoria
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale per qualsiasi altra indicazione fino a 4 settimane prima della partecipazione allo studio
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso atezolizumab

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico, o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di atezolizumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima della randomizzazione
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima somministrazione pianificata di atezolizumab (ovvero alla settimana 3 dopo l'ingresso nello studio) o entro 5 mesi dalla somministrazione di atezolizumab o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale (solo forme inattivate ma non forme vive attenuate) deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa).
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere eleggibili per questo studio
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità all'atezolizumab o a qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Storia nota di tubercolosi attiva
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano o non desiderano utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio