Budesonid pro potlačení imunity po transplantaci jater

Zápis subjektů: Všichni po sobě jdoucí pacienti podstupující transplantaci jater (LT) v transplantačním centru University Of Cincinnati budou po přijetí k transplantační chirurgii podrobeni screeningu pro zařazení. Subjekty budou osloveny po svolení k účasti na záznamu jedním z členů výzkumného týmu. Zdůvodnění studia, postupy, různé intervence, potenciální přínosy a rizika, stejně jako alternativy účasti na studiu, budou účastníkům vysvětleny v jejich rodném jazyce v nelékařských termínech, pokud je to možné. Pro neanglicky mluvící budou využity služby certifikovaného tlumočníka. Subjekty splňující všechna zahrnutá a žádné z vylučovacích kritérií budou poučeny o studii a písemný informovaný souhlas bude získán buď 12 hodin před podstoupením LT, nebo do 72 hodin po dokončení úspěšné transplantační operace. Tento časový rámec je navržen tak, aby subjekty měly dostatek času projít si studii a nebyli nuceni podepsat souhlas v krátkém časovém rámci před operací LT. Kromě toho všem pacientům zařazeným do seznamu transplantovaných jater v našem centru bude poskytnuta kopie formuláře souhlasu na klinice LT v době zařazení pouze k posouzení, aby pro ně tento návrh studie nebyl v té době zcela nový. chirurgie LT. Těhotenský test bude proveden u všech žen ve fertilním věku.

Registrace ovládacích prvků:

Každý studijní předmět bude spojen s kontrolním předmětem. Pacienti podstupující LT na University of Cincinnati, kteří nejsou součástí studie, budou sloužit jako kontroly. Zmatky a modifikátory efektů budou zohledněny porovnáním ovládacích prvků na více proměnných, které mohou ovlivnit primární výsledek ACR. Tyto proměnné zahrnují: věk méně než 55 let, sérový kreatinin vyšší než 1,5 ng/ml, použití protilátkové terapie v době transplantace a anamnézu autoimunitní hepatitidy. Aby se minimalizovalo zkreslení selekce, bude odpovídající kontrola vybrána takovým způsobem, že by podstoupila transplantaci jater v období 24 týdnů (8 týdnů před nebo 16 týdnů po) od transplantace jater příslušného studovaného subjektu. To znamená, že údaje z kontrol budou shromažďovány také prospektivně. Vzhledem k tomu, že výsledky se měří ve 24. týdnu transplantace jater, zajistí to, že zkoušející nebudou mít žádný vliv na výběr kontrol se známým výsledkem. Kontroly budou identifikovány prostřednictvím kliniky LT. Neprojdou žádnými postupy, intervencemi, testováním nebo hodnocením specifickým pro studii. Písemný a informovaný souhlas bude získán od všech kontrol před jejich zařazením do studie. Transplantační program University of Cincinnati provedl 90-100 LT každý rok za poslední 2 kalendářní roky. Aplikace kritérií pro zařazení a vyloučení naší studie na tuto databázi odhaduje, že 65 % všech LT bude potenciálními kandidáty na účast buď jako subjekt studie nebo kontrola. Na základě tohoto odhadu jsou výzkumníci přesvědčeni, že tohoto cílového počtu 20 subjektů a 20 kontrol lze dosáhnout v období 9-12 měsíců.

Studijní lék:

Po operaci LT bude subjektům zahájena léčba SIS včetně intravenózních kortikosteroidů, inhibitoru kalcineurinu (CNI), mykofenolát mofetilu (MMF) +/- thymoglobulinu podle protokolu LT imunosupresivní univerzity v Cincinnati (UC-ISP).

V pooperační den 4 budou intravenózní kortikosteroidy vysazeny a nahrazeny studovaným lékem; budesonid. Na základě farmakokinetických studií a studií biologické dostupnosti odpovídají 3 mg budesonidu 10 mg prednisonu. Počáteční dávka budesonidu bude 9 mg perorálně denně, což bude ekvivalentní 30-40 mg prednisonu používaného jako standardní péče. Studovaný lék bude během následujících 3 měsíců postupně snižován, jak je podrobně uvedeno v tabulce 1 a v souladu s UC-ISP. 3 měsíce po LT bude studované léčivo vysazeno. Subjektům s autoimunitní hepatitidou jako etiologií LT bude zahájena léčba prednisonem 5 mg denně navíc k SIS podle UC-ISP.

Tabulka 1: Čas zužování studijního léku po transplantaci jater Imunosupresivní terapie Dny 0-3 Standardní imunosuprese (SIS) + intravenózní kortikosteroidy Dny 4-30 SIS + Budesonid 9 mg Dny 31-45 SIS + Budesonid 6 mg Dny 46-90 SIS + Budesonid 3 mg Dny 90 a dále SIS

Studijní hodnocení (návštěvy 3–7):

Subjekty podstoupí studijní návštěvy na klinice LT nebo lůžkové transplantační jednotce v týdnech 2, 4, 6, 8 a 12 po LT (obrázek 1). Při každé návštěvě budou zaznamenány údaje týkající se anamnézy a fyzických, vitálních funkcí, souběžných léků, užívání hypoglykemických látek nebo inzulínu, posouzení nežádoucích účinků, laboratorní krevní obraz včetně krevního obrazu, chemie, glykémie, jaterních testů a minimální hladiny takrolimu. . Vzorky krve pro stanovení hladiny kortizolu časně ráno (mezi 6:00 a 9:00) budou odebírány pouze při návštěvách v týdnu 4 a 8. Tyto vzorky budou odstřeďovány při 3600 otáčkách za minutu po dobu 15 minut, vhodně označeny a uloženy v mrazáku při -80 C na Schubert Research Clinic. Všechny vzorky ze studie budou analyzovány na sérový kortizol v 1-2 dávkách, aby byly zajištěny jednotné a standardizované testovací podmínky a činidla. Na těchto vzorcích nebude prováděno žádné další testování. Hemoglobin A1c bude kontrolován ve 12. týdnu (návštěva 7). Kromě toho při každé návštěvě studijní tým provede počet pilulek pro studovaný lék. Studované léky budou vydávány každé 4 týdny na studijních návštěvách 2, 4 a 6. Rozhodnutí týkající se získání jaterní biopsie pro hodnocení abnormálních jaterních testů bude na uvážení ošetřujícího lékaře. Biopsií prokázaná ACR bude léčena podle protokolu UC-Rejection.

Studovaný lék bude přerušen v týdnu 12 (návštěva 7) a subjekty budou pokračovat v rutinním sledování po LT podle současného standardu péče.

Nízkodávkový stimulační test ACTH bude proveden na Schubert Research Clinic ve 12. týdnu návštěvy. Tento test zahrnuje intravenózní injekci kosyntropinu v dávce 1 mikrogram na 1,73 m2 tělesného povrchu a kontrolu sérových hladin kortizolu na začátku a 30 minut po injekci kosyntropinu. Tento test se používá k hodnocení adrenální insuficience s vysokou citlivostí.