Budesonide voor levertransplantatie Immuunonderdrukking

Inschrijving van proefpersonen: Alle opeenvolgende patiënten die een levertransplantatie (LT) ondergaan in het transplantatiecentrum van de Universiteit van Cincinnati, zullen worden gescreend voor inschrijving bij opname voor transplantatiechirurgie. Proefpersonen worden benaderd na schriftelijke toestemming van een van de leden van het onderzoeksteam. Studiemotivatie, procedures, verschillende interventies, mogelijke voordelen en risico's, evenals alternatieven voor deelname aan de studie, zullen zoveel mogelijk in hun moedertaal en in niet-medische termen aan de proefpersonen worden uitgelegd. Voor niet-Engelstaligen wordt gebruik gemaakt van beëdigde tolkdiensten. Proefpersonen die aan alle opname- en geen van de uitsluitingscriteria voldoen, zullen worden geïnformeerd over het onderzoek en schriftelijke geïnformeerde toestemming zal ofwel 12 uur voorafgaand aan het ondergaan van LT of binnen 72 uur na voltooiing van een succesvolle transplantatieoperatie worden verkregen. Dit tijdsbestek wordt voorgesteld zodat proefpersonen voldoende tijd hebben om het onderzoek door te nemen en niet onder druk worden gezet om de toestemming te ondertekenen binnen een kort tijdsbestek voorafgaand aan LT-operatie. Bovendien zullen alle patiënten die op de levertransplantatielijst in ons centrum worden geplaatst, een kopie van het toestemmingsformulier in de LT-kliniek ontvangen op het moment van opname, alleen ter beoordeling, zodat dit onderzoeksvoorstel op dat moment niet helemaal nieuw voor hen is. van LT-chirurgie. Een zwangerschapstest zal worden uitgevoerd op alle vrouwtjes die zwanger kunnen worden.

Inschrijving van controles:

Elke proefpersoon wordt gekoppeld aan een controlepersoon. Patiënten die LT ondergaan aan de Universiteit van Cincinnati die geen deel uitmaken van de studie, dienen als controles. Er wordt rekening gehouden met confounding en effect modifiers door de controles op meerdere variabelen af ​​te stemmen die van invloed kunnen zijn op de primaire uitkomst van ACR. Deze variabelen omvatten: leeftijd jonger dan 55 jaar, serumcreatinine hoger dan 1,5 ng/ml, het gebruik van antilichaamtherapie op het moment van transplantatie en een voorgeschiedenis van auto-immuunhepatitis. Om de selectiebias te minimaliseren, wordt de gematchte controle geselecteerd op een manier dat hij/zij een levertransplantatie zou hebben ondergaan binnen een periode van 24 weken (8 weken vóór of 16 weken na) van de levertransplantatie van de gematchte proefpersoon. Dit betekent dat gegevens van controles ook prospectief worden verzameld. Aangezien de resultaten worden gemeten in week 24 van de levertransplantatie, zorgt dit ervoor dat de onderzoekers geen invloed hebben op het selecteren van de controles met een bekend resultaat. Controles zullen worden geïdentificeerd via LT-kliniek. Ze ondergaan geen studiespecifieke procedures, interventies, testen of evaluaties. Een schriftelijke en geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle controles voorafgaand aan hun deelname aan het onderzoek. Het transplantatieprogramma van de Universiteit van Cincinnati heeft de afgelopen 2 kalenderjaren elk jaar 90-100 LT's uitgevoerd. Toepassing van in- en uitsluitingscriteria van ons onderzoek op deze database schat dat 65% van alle LT's potentiële kandidaten zullen zijn voor deelname als proefpersoon of controle. Op basis van deze schatting zijn de onderzoekers ervan overtuigd dat dit inschrijvingsdoel van 20 proefpersonen en 20 controles kan worden bereikt in een periode van 9-12 maanden.

Studiegeneesmiddel:

Na LT-chirurgie zullen proefpersonen worden gestart met SIS, waaronder intraveneuze corticosteroïden, calcineurineremmer (CNI), mycofenolaatmofetil (MMF) +/- thymoglobuline volgens het LT-immuunonderdrukkingsprotocol (UC-ISP) van de Universiteit van Cincinnati.

Op postoperatieve dag 4 worden intraveneuze corticosteroïden stopgezet en vervangen door het onderzoeksgeneesmiddel; budesonide. Op basis van farmacokinetische en biologische beschikbaarheidsstudies is 3 mg budesonide gelijk aan 10 mg prednison. De startdosering van budesonide is 9 mg oraal per dag, wat overeenkomt met 30-40 mg prednison die als standaardbehandeling wordt gebruikt. Het onderzoeksgeneesmiddel zal in de komende 3 maanden worden afgebouwd, zoals beschreven in tabel 1 en in overeenstemming met UC-ISP. Drie maanden na LT wordt het studiegeneesmiddel stopgezet. Proefpersonen met auto-immuunhepatitis als etiologie voor LT zullen worden gestart met prednison 5 mg per dag naast SIS volgens UC-ISP.

Tabel 1: Afbouw studiegeneesmiddel Tijd na levertransplantatie Immunosuppressieve therapie Dagen 0-3 Standaard immuunsuppressie (SIS) + intraveneuze corticosteroïden Dagen 4-30 SIS + Budesonide 9 mg Dagen 31-45 SIS + Budesonide 6 mg Dagen 46-90 SIS + Budesonide 3 mg vanaf dag 90 SIS

Studiebeoordelingen (bezoeken 3-7):

Proefpersonen zullen studiebezoeken ondergaan in de LT-kliniek of intramurale transplantatie-eenheid in de weken 2, 4, 6, 8 en 12 na LT (Figuur 1). Bij elk bezoek worden gegevens over de anamnese en fysieke toestand, vitale functies, gelijktijdige medicatie, gebruik van hypoglycemische middelen of insuline, beoordeling van bijwerkingen, bloedonderzoek in het laboratorium inclusief bloedtellingen, chemie, bloedglucose, leverfunctietest en dalspiegel van tacrolimus geregistreerd. . Bloedmonsters voor het cortisolgehalte in de vroege ochtend (tussen 06.00 uur en 09.00 uur) worden alleen afgenomen in week 4 en week 8. Deze monsters worden gedurende 15 minuten bij 3600 tpm gecentrifugeerd, op de juiste manier geëtiketteerd en in de vriezer van - 80 C in de Schubert Research Clinic bewaard. Alle monsters van het onderzoek worden in 1-2 batches geanalyseerd op serumcortisol om uniforme en gestandaardiseerde testomstandigheden en reagentia te garanderen. Op deze monsters worden geen andere tests uitgevoerd. Hemoglobine A1c wordt gecontroleerd in week 12 (bezoek 7). Bovendien zal het onderzoeksteam bij elk bezoek een aantal pillen voor het onderzoeksgeneesmiddel uitvoeren. Studiegeneesmiddelen worden elke 4 weken verstrekt tijdens studiebezoeken 2, 4 en 6. Beslissingen met betrekking tot het verkrijgen van een leverbiopsie voor evaluatie van abnormale levertesten zijn ter beoordeling van de behandelend arts. Biopsie bewezen ACR zal worden behandeld volgens het UC-Rejection-protocol.

Het studiegeneesmiddel zal worden stopgezet in week 12 (bezoek 7) en de proefpersonen zullen de routinematige follow-up na LT voortzetten volgens de huidige zorgstandaard.

Tijdens het bezoek van week 12 zal een lage dosis ACTH-stimulatietest worden uitgevoerd in de Schubert Research Clinic. Deze test bestaat uit intraveneuze injectie van cosyntropine in een dosis van 1 microgram per 1,73 m2 lichaamsoppervlak en controle van de serumcortisolspiegels bij baseline en 30 minuten na cosyntropine-injectie. Deze test wordt gebruikt om bijnierinsufficiëntie met een hoge gevoeligheid te beoordelen.