Budesonid for levertransplantasjonsimmunsuppresjon

Registrering av forsøkspersoner: Alle påfølgende pasienter som gjennomgår levertransplantasjon (LT) ved University of Cincinnati Transplant Center vil bli screenet for påmelding ved innleggelse for transplantasjonskirurgi. Emner vil bli kontaktet etter tillatelse fra deltakelse registrert av et av medlemmene i forskerteamet. Studierasjonale, prosedyrer, ulike intervensjoner, potensielle fordeler og risikoer samt alternativer til studiedeltakelse vil bli forklart for fagene på morsmålet i ikke-medisinske termer, så mye som mulig. For ikke-engelsktalende vil sertifiserte tolketjenester bli brukt. Personer som oppfyller alle inkluderingskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli informert om studien, og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet enten 12 timer før de gjennomgår LT eller innen 72 timer etter fullføring av en vellykket transplantasjonsoperasjon. Denne tidsrammen er foreslått slik at forsøkspersonene har tilstrekkelig tid til å gå gjennom studien og ikke blir presset til å signere samtykket innen en kort tidsramme før LT-operasjon. I tillegg vil alle pasienter som blir plassert på levertransplantasjonslisten ved vårt senter få en kopi av samtykkeskjemaet i LT-klinikken på tidspunktet for oppføringen for vurdering, slik at dette studieforslaget ikke er helt nytt for dem på det tidspunktet. av LT-kirurgi. En graviditetstest vil bli utført på alle kvinner i fertil alder.

Registrering av kontroller:

Hvert studieemne vil bli matchet med et kontrollemne. Pasienter som gjennomgår LT ved University of Cincinnati som ikke er en del av studien vil fungere som kontroller. Forvirrende og effektmodifikatorer vil bli gjort rede for ved å matche kontrollene på flere variabler som kan påvirke det primære resultatet av ACR. Disse variablene inkluderer: alder under 55 år, serumkreatinin større enn 1,5 ng/ml, bruk av antistoffbehandling ved transplantasjonstidspunktet og en historie med autoimmun hepatitt. For å minimere seleksjonsskjevheten, vil den matchede kontrollen bli valgt på en måte som han/hun ville ha gjennomgått levertransplantasjon innen en 24 ukers periode (8 uker før eller 16 uker etter) etter levertransplantasjonen til det matchede studieobjektet. Dette betyr at data fra kontroller også vil bli samlet inn prospektivt. Siden utfall blir målt ved uke 24 av levertransplantasjon, vil dette sikre at etterforskerne ikke har noen innflytelse på valg av kontroller med kjent utfall. Kontroller vil bli identifisert gjennom LT-klinikken. De vil ikke gjennomgå noen studiespesifikke prosedyrer, intervensjoner, testing eller evalueringer. Et skriftlig og informert samtykke vil bli innhentet fra alle kontroller før de blir registrert i studien. University of Cincinnati transplantasjonsprogram har utført 90-100 LT hvert år i løpet av de siste 2 kalenderårene. Anvendelse av inklusjons- og eksklusjonskriterier for vår studie på denne databasen anslår at 65 % av alle LT-er vil være potensielle kandidater for deltakelse enten som studieobjekt eller kontroll. Basert på dette estimatet er etterforskerne sikre på at dette påmeldingsmålet på 20 forsøkspersoner og 20 kontroller kan nås i løpet av 9-12 måneder.

Studie medikament:

Etter LT-kirurgi vil forsøkspersoner startes på SIS inkludert intravenøse kortikosteroider, kalsineurinhemmer (CNI), mykofenolatmofetil (MMF) +/- tymoglobulin i henhold til University of Cincinnati LT immunsuppresjonsprotokoll (UC-ISP).

På postoperativ dag 4 vil intravenøse kortikosteroider seponeres og erstattes av studiemedikamentet; budesonid. Basert på farmakokinetiske studier og biotilgjengelighetsstudier, tilsvarer 3 mg budesonid 10 mg prednison. Startdose av budesonid vil være 9 mg per munnen daglig, som vil tilsvare 30-40 mg prednison brukt som standardbehandling. Studiemedikamentet vil trappes ned i løpet av de neste 3 månedene som beskrevet i tabell 1 og i tråd med UC-ISP. 3 måneder etter LT vil studiemedikamentet seponeres. Pasienter med autoimmun hepatitt som etiologi for LT vil bli initiert med prednison 5 mg daglig i tillegg til SIS i henhold til UC-ISP.

Tabell 1: Studie medikamentavtrappingstid etter levertransplantasjon Immunsuppressiv terapi Dager 0-3 Standard immunsuppresjon (SIS) + Intravenøse kortikosteroider Dager 4-30 SIS + Budesonid 9 mg Dager 31-45 SIS + Budesonid 6 mg Dager 46-90 SIS + Budesonid 3 mg Dager 90 og utover SIS

Studievurderinger (besøk 3-7):

Forsøkspersonene vil gjennomgå studiebesøk i LT-klinikken eller transplantasjonsenheten i post-LT uke 2,4,6,8 og 12 (figur 1). Ved hvert besøk vil data angående historie og fysiske, vitale tegn, samtidige medisiner, bruk av hypoglykemiske midler eller insulin, vurdering av uønskede hendelser, laboratorieblodarbeid inkludert blodtellinger, kjemi, blodsukker, leverfunksjonstest og takrolimus bunnnivå bli registrert. . Blodprøver for kortisolnivå tidlig om morgenen (mellom kl. 06.00 og 09.00) vil kun bli tatt ved besøk i uke 4 og uke 8. Disse prøvene vil bli sentrifugert ved 3600 rpm i 15 minutter, passende merket og lagret i -80 C fryser ved Schubert Research Clinic. Alle prøvene fra studien vil bli analysert for serumkortisol i 1-2 batcher for å sikre enhetlige og standardiserte testbetingelser og reagenser. Ingen annen testing vil bli utført på disse prøvene. Hemoglobin A1c vil bli kontrollert i uke 12 (besøk 7). I tillegg vil studieteamet ved hvert besøk utføre en pilletelling for studiemedikamentet. Studiemedikamenter vil bli utlevert hver 4. uke ved studiebesøk 2, 4 og 6. Beslutninger om å innhente en leverbiopsi for evaluering av unormale leverprøver vil være etter behandlende leges skjønn. Biopsipåvist ACR vil bli behandlet i henhold til UC-Rejection-protokollen.

Studiemedikamentet vil bli avbrutt ved uke 12 (besøk 7) og forsøkspersonene vil fortsette rutinemessig post-LT-oppfølging i henhold til gjeldende standard for omsorg.

En lavdose ACTH-stimuleringstest vil bli utført ved Schubert Research Clinic ved besøk i uke 12. Denne testen består av intravenøs injeksjon av cosyntropin i en dose på 1 mikrogram per 1,73 m2 kroppsoverflate og kontroll av serumkortisolnivåene ved baseline og 30 minutter etter cosyntropin-injeksjon. Denne testen brukes til å vurdere binyrebarksvikt med høy sensitivitet.