Budésonide pour la suppression immunitaire des greffes de foie

Inscription des sujets: Tous les patients consécutifs subissant une greffe de foie (LT) au centre de transplantation de l'Université de Cincinnati seront sélectionnés pour l'inscription lors de leur admission pour une chirurgie de transplantation. Les sujets seront approchés après autorisation d'assister au dossier par l'un des membres de l'équipe de recherche. La justification de l'étude, les procédures, les différentes interventions, les avantages et les risques potentiels ainsi que les alternatives à la participation à l'étude seront expliqués aux sujets dans leur langue maternelle en termes non médicaux, dans la mesure du possible. Pour les non-anglophones, les services d'un interprète certifié seront utilisés. Les sujets répondant à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion seront informés de l'étude et un consentement éclairé écrit sera obtenu soit 12 heures avant de subir une LT, soit dans les 72 heures suivant la fin d'une greffe chirurgicale réussie. Ce délai est proposé afin que les sujets aient suffisamment de temps pour parcourir l'étude et ne soient pas obligés de signer le consentement dans un court laps de temps avant la chirurgie LT. De plus, tous les patients inscrits sur la liste de transplantation hépatique de notre centre recevront une copie du formulaire de consentement dans la clinique LT au moment de l'inscription pour examen uniquement afin que cette proposition d'étude ne soit pas complètement nouvelle pour eux à l'époque. de la chirurgie LT. Un test de grossesse sera effectué sur toutes les femmes en âge de procréer.

Inscription des contrôles :

Chaque sujet d'étude sera jumelé à un sujet témoin. Les patients subissant une LT à l'Université de Cincinnati qui ne font pas partie de l'étude serviront de témoins. Les modificateurs de confusion et d'effet seront pris en compte en faisant correspondre les contrôles sur plusieurs variables qui peuvent affecter le résultat principal de l'ACR. Ces variables comprennent : un âge inférieur à 55 ans, une créatinine sérique supérieure à 1,5 ng/mL, l'utilisation d'un traitement par anticorps au moment de la greffe et des antécédents d'hépatite auto-immune. Pour minimiser le biais de sélection, le témoin apparié sera sélectionné de manière à ce qu'il ait subi une transplantation hépatique dans une période de 24 semaines (8 semaines avant ou 16 semaines après) de la transplantation hépatique du sujet d'étude apparié. Cela signifie que les données des contrôles seront également collectées de manière prospective. Étant donné que les résultats sont mesurés à la semaine 24 de la transplantation hépatique, cela garantira que les enquêteurs n'ont aucune influence sur la sélection des témoins avec un résultat connu. Les contrôles seront identifiés par la clinique LT. Ils ne subiront aucune procédure, intervention, test ou évaluation spécifique à l'étude. Un consentement écrit et éclairé sera obtenu de tous les témoins avant leur inscription à l'étude. Le programme de transplantation de l'Université de Cincinnati a effectué 90 à 100 TL chaque année au cours des 2 dernières années civiles. L'application des critères d'inclusion et d'exclusion de notre étude à cette base de données estime que 65 % de tous les TL seront des candidats potentiels à la participation, soit en tant que sujet d'étude, soit en tant que témoin. Sur la base de cette estimation, les enquêteurs sont convaincus que cet objectif d'inscription de 20 sujets et 20 témoins peut être atteint en 9 à 12 mois.

Médicament à l'étude :

Après la chirurgie LT, les sujets commenceront le SIS, y compris les corticostéroïdes intraveineux, l'inhibiteur de la calcineurine (CNI), le mycophénolate mofétil (MMF) +/- la thymoglobuline conformément au protocole de suppression immunitaire LT de l'Université de Cincinnati (UC-ISP).

Au jour 4 postopératoire, les corticostéroïdes intraveineux seront interrompus et remplacés par le médicament à l'étude ; budésonide. D'après les études de pharmacocinétique et de biodisponibilité, 3 mg de budésonide équivaut à 10 mg de prednisone. La dose initiale de budésonide sera de 9 mg par voie orale par jour, ce qui équivaudra à 30 à 40 mg de prednisone utilisée comme traitement standard. Le médicament à l'étude sera réduit au cours des 3 prochains mois, comme indiqué dans le tableau 1 et conformément à l'UC-ISP. À 3 mois après LT, le médicament à l'étude sera interrompu. Les sujets atteints d'hépatite auto-immune comme étiologie de la LT seront initiés à la prednisone 5 mg par jour en plus du SIS conformément à l'UC-ISP.

Tableau 1 : Médicament de l'étude Temps de réduction post-transplantation hépatique Traitement immunosuppresseur Jours 0 à 3 Immunodépression standard (SIS) + corticostéroïdes intraveineux Jours 4 à 30 SIS + Budésonide 9 mg Jours 31 à 45 SIS + Budésonide 6 mg Jours 46 à 90 SIS + Budésonide 3 mg Jours 90 et suivants SIS

Évaluations de l'étude (visites 3 à 7) :

Les sujets subiront des visites d'étude dans la clinique LT ou l'unité de transplantation pour patients hospitalisés aux semaines 2, 4, 6, 8 et 12 post-LT (Figure 1). À chaque visite, les données concernant les antécédents et l'examen physique, les signes vitaux, les médicaments concomitants, l'utilisation d'agents hypoglycémiants ou d'insuline, l'évaluation des événements indésirables, les analyses sanguines de laboratoire, y compris la numération globulaire, les analyses chimiques, la glycémie, les tests de la fonction hépatique et le taux résiduel de tacrolimus seront enregistrées. . Des échantillons de sang pour le niveau de cortisol tôt le matin (entre 6 h et 9 h) seront prélevés lors des visites de la semaine 4 et de la semaine 8 uniquement. Ces échantillons seront centrifugés à 3600 tr/min pendant 15 minutes, étiquetés de manière appropriée et stockés dans un congélateur à -80 C à la Schubert Research Clinic. Tous les échantillons de l'étude seront analysés pour le cortisol sérique en 1-2 lots afin de garantir des conditions de test et des réactifs uniformes et standardisés. Aucun autre test ne sera effectué sur ces échantillons. L'hémoglobine A1c sera vérifiée à la semaine 12 (visite 7). De plus, à chaque visite, l'équipe de l'étude effectuera un décompte des pilules pour le médicament à l'étude. Les médicaments à l'étude seront distribués toutes les 4 semaines lors des visites d'étude 2, 4 et 6. Les décisions concernant l'obtention d'une biopsie du foie pour l'évaluation des tests hépatiques anormaux seront à la discrétion du médecin traitant. L'ACR prouvé par biopsie sera traité selon le protocole UC-Rejection.

Le médicament à l'étude sera interrompu à la semaine 12 (visite 7) et les sujets continueront le suivi post-LT de routine conformément à la norme de soins actuelle.

Un test de stimulation à l'ACTH à faible dose sera effectué à la clinique de recherche Schubert lors de la visite de la semaine 12. Ce test comprend l'injection intraveineuse de cosyntropine à une dose de 1 microgramme par 1,73 m2 de surface corporelle et la vérification des taux de cortisol sérique au départ et 30 minutes après l'injection de cosyntropine. Ce test est utilisé pour évaluer l'insuffisance surrénalienne avec une sensibilité élevée.