Budesonid för immunsuppression av levertransplantationer

Registrering av försökspersoner: Alla på varandra följande patienter som genomgår levertransplantation (LT) vid University of Cincinnati Transplant Center kommer att screenas för inskrivning vid antagning för transplantationskirurgi. Ämnen kommer att kontaktas efter tillstånd från att närvara registrerat av en av medlemmarna i forskargruppen. Studiemotiv, procedurer, olika interventioner, potentiella fördelar och risker samt alternativ till studiedeltagande kommer att förklaras för försökspersonerna på deras modersmål i icke-medicinska termer, så mycket som möjligt. För icke-engelsktalande kommer certifierade tolktjänster att användas. Försökspersoner som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att utbildas om studien och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas antingen 12 timmar innan de genomgår LT eller inom 72 timmar efter att en framgångsrik transplantationsoperation avslutats. Denna tidsram föreslås så att försökspersonerna har tillräckligt med tid att gå igenom studien och inte pressas att underteckna samtycket inom en kort tidsram före LT-operation. Dessutom kommer alla patienter som placeras på levertransplantationslistan vid vårt center att få en kopia av samtyckesformuläret på LT-kliniken vid tidpunkten för listningen för granskning endast så att detta studieförslag inte är helt nytt för dem vid tillfället av LT-kirurgi. Ett graviditetstest kommer att utföras på alla kvinnor i fertil ålder.

Registrering av kontroller:

Varje studieämne kommer att matchas med ett kontrollämne. Patienter som genomgår LT vid University of Cincinnati som inte ingår i studien kommer att fungera som kontroller. Förväxlings- och effektmodifierare kommer att beaktas genom att matcha kontrollerna på flera variabler som kan påverka det primära resultatet av ACR. Dessa variabler inkluderar: ålder mindre än 55 år, serumkreatinin högre än 1,5 ng/ml, användning av antikroppsterapi vid tidpunkten för transplantation och en historia av autoimmun hepatit. För att minimera selektionsbias kommer den matchade kontrollen att väljas på ett sätt som han/hon skulle ha genomgått levertransplantation inom en 24-veckorsperiod (8 veckor före eller 16 veckor efter) efter levertransplantationen av den matchade studieindividen. Detta innebär att data från kontroller även kommer att samlas in prospektivt. Eftersom resultaten mäts vid vecka 24 av levertransplantation, kommer detta att säkerställa att utredarna inte har något inflytande på valet av kontroller med känt utfall. Kontroller kommer att identifieras genom LT-kliniken. De kommer inte att genomgå några studiespecifika procedurer, interventioner, tester eller utvärderingar. Ett skriftligt och informerat samtycke kommer att erhållas från alla kontroller innan de registreras i studien. University of Cincinnati transplantationsprogram har utfört 90-100 LTs varje år under de senaste 2 kalenderåren. Tillämpning av inklusions- och uteslutningskriterier för vår studie på denna databas uppskattar att 65 % av alla LT:er kommer att vara potentiella kandidater för deltagande antingen som studiesubjekt eller kontroll. Baserat på denna uppskattning är utredarna övertygade om att detta inskrivningsmål på 20 försökspersoner och 20 kontroller kan uppnås under 9-12 månader.

Studera drog:

Efter LT-operation kommer patienter att påbörjas med SIS inklusive intravenösa kortikosteroider, kalcineurinhämmare (CNI), mykofenolatmofetil (MMF) +/- tymoglobulin enligt University of Cincinnati LT immunsuppressionsprotokoll (UC-ISP).

På postoperativ dag 4 kommer intravenösa kortikosteroider att avbrytas och ersättas med studieläkemedlet; budesonid. Baserat på farmakokinetiska studier och biotillgänglighetsstudier motsvarar 3 mg budesonid 10 mg prednison. Startdosen av budesonid kommer att vara 9 mg per mun dagligen, vilket kommer att motsvara 30-40 mg prednison som används som standardvård. Studieläkemedlet kommer att minskas under de kommande 3 månaderna enligt beskrivning i Tabell 1 och i linje med UC-ISP. 3 månader efter LT kommer studieläkemedlet att avbrytas. Patienter med autoimmun hepatit som etiologi för LT kommer att initieras med prednison 5 mg dagligen utöver SIS enligt UC-ISP.

Tabell 1: Studie Läkemedelsnedskärning Tid efter levertransplantation Immunsuppressiv terapi Dagar 0-3 Standard immunsuppression (SIS) + Intravenösa kortikosteroider Dagar 4-30 SIS + Budesonid 9 mg Dagar 31-45 SIS + Budesonid 6 mg Dagar 46-90 SIS + Budesonid 3 mg Dagar 90 och framåt SIS

Studiebedömningar (besök 3-7):

Försökspersonerna kommer att genomgå studiebesök på LT-kliniken eller slutenvårdstransplantationsenheten vid post-LT veckorna 2,4,6,8 och 12 (Figur 1). Vid varje besök kommer data angående historia och fysiska, vitala tecken, samtidig medicinering, användning av hypoglykemiska medel eller insulin, biverkningsbedömning, laboratorieblodarbete inklusive blodvärden, kemi, blodsocker, leverfunktionstest och takrolimus dalnivå att registreras. . Blodprover för kortisolnivån tidigt på morgonen (mellan kl. 06.00 och 09.00) kommer endast att samlas in vid besöken vecka 4 och vecka 8. Dessa prover kommer att centrifugeras vid 3600 rpm i 15 minuter, märkas på lämpligt sätt och förvaras i -80 C frys på Schubert Research Clinic. Alla prover från studien kommer att analyseras för serumkortisol i 1-2 satser för att säkerställa enhetliga och standardiserade testförhållanden och reagens. Inga andra tester kommer att utföras på dessa prover. Hemoglobin A1c kommer att kontrolleras vecka 12 (besök 7). Dessutom kommer studieteamet vid varje besök att utföra en pillerräkning för studieläkemedlet. Studieläkemedel kommer att delas ut var 4:e vecka vid studiebesök 2, 4 och 6. Beslut om att erhålla en leverbiopsi för utvärdering av onormala levertester kommer att fattas av behandlande läkare. Biopsibevisad ACR kommer att behandlas enligt UC-Rejection-protokollet.

Studieläkemedlet kommer att avbrytas vid vecka 12 (besök 7) och försökspersonerna kommer att fortsätta rutinmässig post-LT-uppföljning enligt gällande standard för vård.

Ett lågdos ACTH-stimuleringstest kommer att utföras på Schubert Research Clinic vid besöket vecka 12. Detta test består av intravenös injektion av cosyntropin i en dos av 1 mikrogram per 1,73 m2 kroppsyta och kontroll av serumkortisolnivåerna vid baslinjen och 30 minuter efter cosyntropininjektion. Detta test används för att bedöma binjurebarksvikt med hög känslighet.