Budezonid do tłumienia odporności po przeszczepie wątroby

Rejestracja pacjentów: Wszyscy kolejni pacjenci poddawani przeszczepowi wątroby (LT) w Centrum Transplantacyjnym Uniwersytetu Cincinnati zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem rekrutacji po przyjęciu na operację przeszczepu. Osoby badane będą zgłaszane po uzyskaniu zgody jednego z członków zespołu badawczego na rejestrację obecności. Uzasadnienie badania, procedury, różne interwencje, potencjalne korzyści i zagrożenia, a także alternatywy dla udziału w badaniu zostaną wyjaśnione uczestnikom w ich języku ojczystym, w miarę możliwości w sposób niemedyczny. W przypadku osób, które nie mówią po angielsku, zostaną wykorzystane certyfikowane usługi tłumacza. Osoby spełniające wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia zostaną poinformowane o badaniu, a pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana na 12 godzin przed poddaniem się LT lub w ciągu 72 godzin po zakończeniu udanej operacji przeszczepu. Te ramy czasowe proponuje się, aby uczestnicy mieli wystarczająco dużo czasu na zapoznanie się z badaniem i nie byli zmuszani do podpisania zgody w krótkim czasie przed operacją LT. Ponadto wszyscy pacjenci umieszczani na liście przeszczepów wątroby w naszym ośrodku otrzymają kopię formularza zgody w klinice LT w momencie umieszczenia na liście tylko do przeglądu, aby ta propozycja badania nie była dla nich w tym czasie całkowicie nowa chirurgii LT. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym zostanie przeprowadzony test ciążowy.

Rejestracja kontroli:

Każdy przedmiot badania zostanie dopasowany do przedmiotu kontrolnego. Pacjenci poddawani LT na University of Cincinnati, którzy nie biorą udziału w badaniu, będą służyć jako grupa kontrolna. Modyfikatory zakłócające i skutkujące zostaną uwzględnione poprzez dopasowanie kontroli wielu zmiennych, które mogą mieć wpływ na główny wynik ACR. Zmienne te obejmują: wiek poniżej 55 lat, stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 ng/ml, stosowanie terapii przeciwciałami w czasie przeszczepu oraz historię autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Aby zminimalizować błąd selekcji, dopasowana kontrola zostanie wybrana w taki sposób, że przeszedłby przeszczep wątroby w okresie 24 tygodni (8 tygodni przed lub 16 tygodni po) przeszczepie wątroby dopasowanego osobnika badanego. Oznacza to, że dane z kontroli będą również gromadzone prospektywnie. Ponieważ wyniki są mierzone w 24. tygodniu przeszczepu wątroby, zapewni to, że badacze nie będą mieli wpływu na wybór kontroli ze znanym wynikiem. Kontrole zostaną zidentyfikowane przez klinikę LT. Nie będą poddawani żadnym procedurom, interwencjom, testom ani ocenom specyficznym dla badania. Od wszystkich kontroli zostanie uzyskana pisemna i świadoma zgoda przed włączeniem ich do badania. Program przeszczepów Uniwersytetu Cincinnati przeprowadzał 90-100 LT każdego roku w ciągu ostatnich 2 lat kalendarzowych. Zastosowanie kryteriów włączenia i wyłączenia naszego badania do tej bazy danych szacuje, że 65% wszystkich LT będzie potencjalnymi kandydatami do udziału w badaniu lub jako grupa kontrolna. Na podstawie tych szacunków badacze są przekonani, że ten cel rejestracji 20 pacjentów i 20 kontroli można osiągnąć w okresie 9-12 miesięcy.

Badany lek:

Po operacji LT pacjenci otrzymają SIS, w tym dożylne kortykosteroidy, inhibitor kalcyneuryny (CNI), mykofenolan mofetylu (MMF) +/- tymoglobulinę, zgodnie z protokołem immunosupresji (UC-ISP) Uniwersytetu Cincinnati LT.

W 4. dniu po operacji dożylne kortykosteroidy zostaną przerwane i zastąpione badanym lekiem; budezonid. Na podstawie badań farmakokinetyki i biodostępności ustalono, że 3 mg budezonidu odpowiada 10 mg prednizonu. Dawka początkowa budezonidu będzie wynosić 9 mg doustnie na dobę, co będzie równoważne 30-40 mg prednizonu stosowanego jako standardowe leczenie. Badany lek będzie zmniejszany w ciągu następnych 3 miesięcy, jak wyszczególniono w Tabeli 1 i zgodnie z UC-ISP. Po 3 miesiącach od LT podawanie badanego leku zostanie przerwane. Osobnicy z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby jako etiologią LT otrzymają prednizon w dawce 5 mg dziennie oprócz SIS zgodnie z UC-ISP.

Tabela 1: Badany lek Czas zmniejszania się dawki po przeszczepieniu wątroby Terapia immunosupresyjna Dni 0-3 Standardowa immunosupresja (SIS) + kortykosteroidy dożylne Dni 4-30 SIS + budezonid 9 mg Dni 31-45 SIS + budezonid 6 mg Dni 46-90 SIS + budezonid 3 mg Dni od 90. SIS

Oceny badania (wizyty 3-7):

Pacjenci będą przechodzić wizyty studyjne w klinice LT lub szpitalnym oddziale transplantacyjnym w tygodniach 2,4,6,8 i 12 po LT (Rysunek 1). Podczas każdej wizyty rejestrowane będą dane dotyczące historii i fizycznych parametrów życiowych, jednocześnie przyjmowanych leków, stosowania środków hipoglikemizujących lub insuliny, oceny zdarzeń niepożądanych, laboratoryjnych badań krwi, w tym morfologii krwi, badań chemicznych, poziomu glukozy we krwi, testu czynności wątroby i minimalnego poziomu takrolimusu . Próbki krwi na wczesny poranny poziom kortyzolu (między 6:00 a 9:00) będą pobierane tylko podczas wizyt w 4 i 8 tygodniu. Próbki te będą wirowane przy 3600 obr./min przez 15 minut, odpowiednio oznakowane i przechowywane w zamrażarce o temperaturze -80 C w Schubert Research Clinic. Wszystkie próbki z badania zostaną przeanalizowane na obecność kortyzolu w surowicy w 1-2 partiach, aby zapewnić jednolite i wystandaryzowane warunki badania i odczynniki. Żadne inne testy nie będą wykonywane na tych próbkach. Hemoglobina A1c zostanie sprawdzona w 12 tygodniu (wizyta 7). Ponadto podczas każdej wizyty zespół badawczy przeprowadzi liczenie tabletek badanego leku. Badane leki będą wydawane co 4 tygodnie podczas wizyt studyjnych 2, 4 i 6. Decyzje dotyczące wykonania biopsji wątroby w celu oceny nieprawidłowych wyników testów wątrobowych będą podejmowane według uznania lekarza prowadzącego. ACR potwierdzony biopsją będzie leczony zgodnie z protokołem UC-Rejection.

Badany lek zostanie odstawiony w 12. tygodniu (wizyta 7.), a pacjenci będą kontynuować rutynową obserwację po LT zgodnie z obecnym standardem opieki.

Test stymulacji niską dawką ACTH zostanie przeprowadzony w Schubert Research Clinic podczas wizyty w 12. tygodniu. Badanie to polega na dożylnym wstrzyknięciu kosyntropiny w dawce 1 mikrograma na 1,73 m2 powierzchni ciała oraz sprawdzeniu stężenia kortyzolu w surowicy na początku badania i 30 minut po wstrzyknięciu kosyntropiny. Test ten służy do oceny niewydolności kory nadnerczy z dużą czułością.