Budesonida para Supressão Imune de Transplante de Fígado

Inscrição de Sujeitos: Todos os pacientes consecutivos submetidos a transplante de fígado (LT) no Centro de Transplante da Universidade de Cincinnati serão selecionados para inscrição na admissão para cirurgia de transplante. Os sujeitos serão abordados após autorização de comparecimento em cartório por um dos membros da equipe de pesquisa. A justificativa do estudo, procedimentos, diferentes intervenções, benefícios e riscos potenciais, bem como alternativas para a participação no estudo, serão explicadas aos participantes em sua língua nativa em termos não médicos, tanto quanto possível. Para quem não fala inglês, serão usados ​​serviços de intérpretes certificados. Os indivíduos que atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão informados sobre o estudo e um consentimento informado por escrito será obtido 12 horas antes da LT ou dentro de 72 horas após a conclusão de uma cirurgia de transplante bem-sucedida. Este período de tempo é proposto para que os indivíduos tenham tempo suficiente para repassar o estudo e não sejam pressionados a assinar o consentimento dentro de um curto período de tempo antes da cirurgia de LT. Além disso, todos os pacientes colocados na lista de transplante de fígado em nosso centro receberão uma cópia do formulário de consentimento na clínica LT no momento da listagem para revisão apenas para que esta proposta de estudo não seja completamente nova para eles no momento da cirurgia de LT. Um teste de gravidez será realizado em todas as mulheres com potencial para engravidar.

Cadastro de Controles:

Cada sujeito de estudo será combinado com um sujeito de controle. Os pacientes submetidos a TH na Universidade de Cincinnati que não fazem parte do estudo servirão como controles. Os modificadores de confusão e efeito serão contabilizados combinando os controles em várias variáveis ​​que podem afetar o resultado primário do ACR. Essas variáveis ​​incluem: idade menor que 55 anos, creatinina sérica maior que 1,5 ng/mL, uso de imunoterapia no momento do transplante e história de hepatite autoimune. Para minimizar o viés de seleção, o controle compatível será selecionado de forma que ele/ela tenha sido submetido a transplante de fígado dentro de um período de 24 semanas (8 semanas antes ou 16 semanas depois) do transplante de fígado do sujeito de estudo compatível. Isso significa que os dados dos controles também serão coletados prospectivamente. Como os resultados estão sendo medidos na semana 24 do transplante de fígado, isso garantirá que os investigadores não tenham influência na seleção dos controles com um resultado conhecido. Os controles serão identificados através da clínica LT. Eles não serão submetidos a nenhum procedimento, intervenção, teste ou avaliação específica do estudo. Um consentimento por escrito e informado será obtido de todos os controles antes de sua inscrição no estudo. O programa de transplante da Universidade de Cincinnati realizou 90-100 LTs a cada ano nos últimos 2 anos civis. A aplicação dos critérios de inclusão e exclusão de nosso estudo a este banco de dados estima que 65% de todos os LTs serão candidatos potenciais para participação como sujeitos do estudo ou controle. Com base nessa estimativa, os investigadores estão confiantes de que essa meta de inclusão de 20 indivíduos e 20 controles pode ser alcançada em um período de 9 a 12 meses.

Medicamento do estudo:

Após a cirurgia de LT, os indivíduos serão iniciados em SIS, incluindo corticosteróides intravenosos, inibidor de calcineurina (CNI), micofenolato de mofetil (MMF) +/- timoglobulina de acordo com o protocolo de imunossupressão da Universidade de Cincinnati LT (UC-ISP).

No 4º dia pós-operatório, os corticosteroides intravenosos serão descontinuados e substituídos pelo medicamento do estudo; budesonida. Com base em estudos farmacocinéticos e de biodisponibilidade, 3 mg de budesonida equivalem a 10 mg de prednisona. A dose inicial de budesonida será de 9 mg por via oral diariamente, o que será equivalente a 30-40 mg de prednisona usada como tratamento padrão. O medicamento do estudo será reduzido nos próximos 3 meses, conforme detalhado na Tabela 1 e de acordo com UC-ISP. Aos 3 meses após o LT, o medicamento do estudo será descontinuado. Indivíduos com hepatite autoimune como etiologia para LT serão iniciados com prednisona 5 mg diariamente, além de SIS conforme UC-ISP.

Tabela 1: Tempo de redução gradual do medicamento do estudo após transplante hepático Terapia imunossupressora Dias 0-3 Supressão imunológica padrão (SIS) + corticosteroides intravenosos Dias 4-30 SIS + Budesonida 9 mg Dias 31-45 SIS + Budesonida 6 mg Dias 46-90 SIS + Budesonida 3 mg Dias 90 em diante SIS

Avaliações de estudo (visitas 3-7):

Os indivíduos serão submetidos a visitas de estudo na clínica LT ou na unidade de transplante de internamento nas semanas pós-LT 2,4,6,8 e 12 (Figura 1). Em cada visita, serão registrados dados sobre histórico e sinais físicos e vitais, medicamentos concomitantes, uso de agentes hipoglicemiantes ou insulina, avaliação de eventos adversos, exames laboratoriais de sangue, incluindo hemograma, química, glicemia, teste de função hepática e nível mínimo de tacrolimo . Amostras de sangue para o nível de cortisol matinal (entre 6h e 9h) serão coletadas apenas nas visitas da semana 4 e semana 8. Essas amostras serão centrifugadas a 3600 rpm por 15 minutos, devidamente rotuladas e armazenadas em freezer - 80 C na Schubert Research Clinic. Todas as amostras do estudo serão analisadas para cortisol sérico em 1-2 lotes para garantir condições de teste e reagentes uniformes e padronizados. Nenhum outro teste será realizado nessas amostras. A hemoglobina A1c será verificada na semana 12 (visita 7). Além disso, em cada visita, a equipe do estudo realizará uma contagem de comprimidos para o medicamento do estudo. Os medicamentos do estudo serão dispensados ​​a cada 4 semanas nas visitas do estudo 2, 4 e 6. As decisões relativas à obtenção de uma biópsia hepática para avaliação de testes hepáticos anormais ficarão a critério do médico assistente. ACR comprovada por biópsia será tratada de acordo com o protocolo UC-Rejection.

O medicamento do estudo será descontinuado na semana 12 (visita 7) e os indivíduos continuarão o acompanhamento pós-LT de rotina de acordo com o padrão de atendimento atual.

Um teste de estimulação de ACTH de baixa dose será realizado na Schubert Research Clinic na visita da semana 12. Este teste compreende a injeção intravenosa de cosintropina na dose de 1 micrograma por 1,73 m2 de área de superfície corporal e a verificação dos níveis séricos de cortisol na linha de base e 30 minutos após a injeção de cosintropina. Este teste é usado para avaliar a insuficiência adrenal com alta sensibilidade.