Budesonid zur Immunsuppression bei Lebertransplantationen

Einschreibung von Probanden: Alle aufeinanderfolgenden Patienten, die sich einer Lebertransplantation (LT) im Transplantationszentrum der Universität von Cincinnati unterziehen, werden bei der Aufnahme für die Transplantationsoperation auf die Einschreibung untersucht. Die Probanden werden nach aktenkundiger Genehmigung von einem der Mitglieder des Forschungsteams angesprochen. Studienbegründung, Ablauf, unterschiedliche Interventionen, potenzielle Vorteile und Risiken sowie Alternativen zur Studienteilnahme werden den Probanden möglichst in nicht-medizinischer Sprache in ihrer Muttersprache erklärt. Für nicht englischsprachige Personen werden zertifizierte Dolmetscherdienste eingesetzt. Probanden, die alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden über die Studie aufgeklärt und eine schriftliche Einverständniserklärung wird entweder 12 Stunden vor einer LT oder innerhalb von 72 Stunden nach Abschluss einer erfolgreichen Transplantation eingeholt. Dieser Zeitrahmen wird vorgeschlagen, damit die Probanden ausreichend Zeit haben, die Studie durchzugehen, und nicht unter Druck gesetzt werden, die Einwilligung innerhalb eines kurzen Zeitrahmens vor der LT-Operation zu unterzeichnen. Darüber hinaus wird allen Patienten, die in unserem Zentrum auf die Lebertransplantationsliste gesetzt werden, zum Zeitpunkt der Aufnahme in die LT-Klinik eine Kopie der Einwilligungserklärung nur zur Überprüfung ausgehändigt, damit dieser Studienvorschlag zu diesem Zeitpunkt nicht völlig neu für sie ist der LT-Chirurgie. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt.

Registrierung von Kontrollen:

Jedem Studienfach wird ein Kontrollfach zugeordnet. Patienten, die sich einer LT an der University of Cincinnati unterziehen, die nicht an der Studie teilnehmen, dienen als Kontrollen. Störfaktoren und Effektmodifikatoren werden berücksichtigt, indem die Kontrollen auf mehrere Variablen abgestimmt werden, die das primäre Ergebnis der ACR beeinflussen können. Zu diesen Variablen gehören: Alter unter 55 Jahren, Serumkreatinin über 1,5 ng/ml, Anwendung einer Antikörpertherapie zum Zeitpunkt der Transplantation und Autoimmunhepatitis in der Anamnese. Um die Auswahlverzerrung zu minimieren, wird die passende Kontrolle so ausgewählt, dass er/sie sich innerhalb von 24 Wochen (8 Wochen vor oder 16 Wochen nach) der Lebertransplantation des passenden Studienteilnehmers einer Lebertransplantation unterzogen hätte. Das bedeutet, dass auch prospektiv Daten aus Kontrollen erhoben werden. Da die Ergebnisse in Woche 24 der Lebertransplantation gemessen werden, stellt dies sicher, dass die Prüfärzte keinen Einfluss auf die Auswahl der Kontrollen mit bekanntem Ergebnis haben. Kontrollen werden durch die LT-Klinik identifiziert. Sie werden keinen studienspezifischen Verfahren, Eingriffen, Tests oder Bewertungen unterzogen. Von allen Kontrollpersonen wird vor ihrer Aufnahme in die Studie eine schriftliche und informierte Zustimmung eingeholt. Das Transplantationsprogramm der University of Cincinnati hat in den letzten 2 Kalenderjahren jedes Jahr 90-100 LTs durchgeführt. Die Anwendung der Einschluss- und Ausschlusskriterien unserer Studie auf diese Datenbank schätzt, dass 65 % aller LTs potenzielle Kandidaten für die Teilnahme entweder als Studienteilnehmer oder als Kontrolle sind. Basierend auf dieser Schätzung sind die Forscher zuversichtlich, dass dieses Einschreibungsziel von 20 Probanden und 20 Kontrollen in einem Zeitraum von 9 bis 12 Monaten erreicht werden kann.

Studienmedikation:

Nach der LT-Operation werden die Probanden mit SIS begonnen, einschließlich intravenöser Kortikosteroide, Calcineurin-Inhibitor (CNI), Mycophenolatmofetil (MMF) +/- Thymoglobulin gemäß dem LT-Immunsuppressionsprotokoll der Universität von Cincinnati (UC-ISP).

Am postoperativen Tag 4 werden intravenöse Kortikosteroide abgesetzt und durch das Studienmedikament ersetzt; Budesonid. Basierend auf Studien zur Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit entsprechen 3 mg Budesonid 10 mg Prednison. Die Anfangsdosis von Budesonid beträgt 9 mg täglich zum Einnehmen, was 30-40 mg Prednison entspricht, das als Standardbehandlung verwendet wird. Das Studienmedikament wird in den nächsten 3 Monaten ausgeschlichen, wie in Tabelle 1 und im Einklang mit UC-ISP beschrieben. 3 Monate nach LT wird das Studienmedikament abgesetzt. Patienten mit Autoimmunhepatitis als Ätiologie für LT werden mit Prednison 5 mg täglich zusätzlich zu SIS gemäß UC-ISP begonnen.

Tabelle 1: Ausschleichen des Studienmedikaments nach Lebertransplantation Immunsuppressive Therapie Tage 0–3 Standard-Immunsuppression (SIS) + intravenöse Kortikosteroide Tage 4–30 SIS + Budesonid 9 mg Tage 31–45 SIS + Budesonid 6 mg Tage 46–90 SIS + Budesonid 3 mg Tage ab 90 SIS

Studienbewertungen (Besuche 3-7):

Die Probanden werden in den Wochen 2, 4, 6, 8 und 12 nach LT Studienbesuchen in der LT-Klinik oder stationären Transplantationseinheit unterzogen (Abbildung 1). Bei jedem Besuch werden Daten zu Anamnese und Körper, Vitalfunktionen, Begleitmedikation, Verwendung von hypoglykämischen Mitteln oder Insulin, Bewertung unerwünschter Ereignisse, Laborblutuntersuchungen einschließlich Blutbild, Chemie, Blutzucker, Leberfunktionstest und Tacrolimus-Talspiegel aufgezeichnet . Blutproben für den Cortisolspiegel am frühen Morgen (zwischen 6:00 und 9:00 Uhr) werden nur bei den Besuchen in Woche 4 und Woche 8 entnommen. Diese Proben werden 15 Minuten lang bei 3600 U/min zentrifugiert, entsprechend gekennzeichnet und in der Schubert Research Clinic in einem -80 C-Gefrierschrank gelagert. Alle Proben aus der Studie werden in 1-2 Chargen auf Serumcortisol analysiert, um einheitliche und standardisierte Testbedingungen und Reagenzien zu gewährleisten. An diesen Proben werden keine weiteren Tests durchgeführt. Hämoglobin A1c wird in Woche 12 (Besuch 7) überprüft. Darüber hinaus führt das Studienteam bei jedem Besuch eine Pillenzählung für das Studienmedikament durch. Die Studienmedikamente werden alle 4 Wochen bei den Studienvisiten 2, 4 und 6 abgegeben. Entscheidungen über die Entnahme einer Leberbiopsie zur Beurteilung abnormaler Leberwerte liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Eine durch Biopsie nachgewiesene ACR wird gemäß dem UC-Rejection-Protokoll behandelt.

Das Studienmedikament wird in Woche 12 (Besuch 7) abgesetzt und die Probanden werden die routinemäßige Nachsorge nach LT gemäß dem aktuellen Behandlungsstandard fortsetzen.

Beim Besuch in der 12. Woche wird in der Schubert Research Clinic ein niedrig dosierter ACTH-Stimulationstest durchgeführt. Dieser Test umfasst die intravenöse Injektion von Cosyntropin in einer Dosis von 1 Mikrogramm pro 1,73 m2 Körperoberfläche und die Überprüfung der Cortisolspiegel im Serum zu Studienbeginn und 30 Minuten nach der Cosyntropin-Injektion. Dieser Test dient der Beurteilung einer Nebenniereninsuffizienz mit hoher Sensitivität.