Budesonid til immunsuppression ved levertransplantation

Tilmelding af forsøgspersoner: Alle på hinanden følgende patienter, der gennemgår levertransplantation (LT) ved University Of Cincinnati Transplant Center, vil blive screenet for tilmelding ved indlæggelse til transplantationskirurgi. Forsøgspersoner vil blive kontaktet efter tilladelse fra deltagelse på registrering af et af medlemmerne af forskningsteamet. Undersøgelsesrationale, procedurer, forskellige interventioner, potentielle fordele og risici samt alternativer til studiedeltagelse vil så vidt muligt blive forklaret for forsøgspersonerne på deres modersmål i ikke-medicinske termer. For ikke-engelsktalende vil der blive brugt certificerede tolketjenester. Forsøgspersoner, der opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive informeret om undersøgelsen, og skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet enten 12 timer før de gennemgår LT eller inden for 72 timer efter afslutningen af ​​en vellykket transplantationsoperation. Denne tidsramme foreslås, så forsøgspersonerne har tilstrækkelig tid til at gennemgå undersøgelsen og ikke bliver presset til at underskrive samtykket inden for en kort tidsramme forud for LT-operationen. Derudover vil alle patienter, der bliver placeret på levertransplantationslisten på vores center, blive forsynet med en kopi af samtykkeerklæringen i LT-klinikken på tidspunktet for optagelsen til gennemsyn, således at dette undersøgelsesforslag ikke er helt nyt for dem på det tidspunkt. af LT-kirurgi. En graviditetstest vil blive udført på alle kvinder i den fødedygtige alder.

Tilmelding af kontroller:

Hvert studieemne vil blive matchet med et kontrolemne. Patienter, der gennemgår LT ved University of Cincinnati, som ikke er en del af undersøgelsen, vil fungere som kontroller. Forvekslings- og effektmodifikatorer vil blive taget i betragtning ved at matche kontrollerne på flere variabler, som kan påvirke det primære resultat af ACR. Disse variabler omfatter: alder under 55 år, serumkreatinin større end 1,5 ng/ml, brug af antistofterapi på tidspunktet for transplantation og en historie med autoimmun hepatitis. For at minimere selektionsbias vil den matchede kontrol blive udvalgt på en måde, så han/hun ville have gennemgået levertransplantation inden for en 24 ugers periode (8 uger før eller 16 uger efter) efter levertransplantationen af ​​det matchede forsøgsperson. Det betyder, at data fra kontroller også vil blive indsamlet prospektivt. Da resultaterne bliver målt i uge 24 af levertransplantation, vil dette sikre, at efterforskerne ikke har nogen indflydelse på udvælgelsen af ​​kontroller med et kendt resultat. Kontroller vil blive identificeret gennem LT-klinikken. De vil ikke gennemgå nogen undersøgelsesspecifikke procedurer, interventioner, test eller evalueringer. Et skriftligt og informeret samtykke vil blive indhentet fra alle kontroller før deres tilmelding til undersøgelsen. University of Cincinnati transplantationsprogram har udført 90-100 LT'er hvert år over de sidste 2 kalenderår. Anvendelse af inklusions- og eksklusionskriterier for vores undersøgelse til denne database anslår, at 65% af alle LT'er vil være potentielle kandidater til deltagelse enten som forsøgsperson eller kontrol. Baseret på dette skøn er efterforskerne overbeviste om, at dette tilmeldingsmål på 20 forsøgspersoner og 20 kontroller kan nås i løbet af 9-12 måneder.

Undersøgelse af lægemiddel:

Efter LT-kirurgi vil forsøgspersoner blive startet på SIS inklusive intravenøse kortikosteroider, calcineurinhæmmer (CNI), mycophenolatmofetil (MMF) +/- thymoglobulin i henhold til University of Cincinnati LT immunsuppressionsprotokol (UC-ISP).

På postoperativ dag 4 vil intravenøse kortikosteroider blive seponeret og erstattet af undersøgelseslægemidlet; budesonid. Baseret på farmakokinetiske undersøgelser og biotilgængelighedsundersøgelser svarer 3 mg budesonid til 10 mg prednison. Startdosis af budesonid vil være 9 mg gennem munden dagligt, hvilket vil svare til 30-40 mg prednison anvendt som standardbehandling. Studielægemidlet vil blive nedtrappet i løbet af de næste 3 måneder som beskrevet i tabel 1 og i overensstemmelse med UC-ISP. 3 måneder efter LT vil undersøgelseslægemidlet blive afbrudt. Forsøgspersoner med autoimmun hepatitis som ætiologi for LT vil blive indledt med prednison 5 mg dagligt ud over SIS i henhold til UC-ISP.

Tabel 1: Undersøgelse Drug Taper Tid efter levertransplantation Immunsuppressiv terapi Dage 0-3 Standard immunsuppression (SIS) + Intravenøse kortikosteroider Dage 4-30 SIS + Budesonid 9 mg Dage 31-45 SIS + Budesonid 6 mg Dage 46-90 SIS + Budesonid 3 mg Dage 90 og frem SIS

Studievurderinger (besøg 3-7):

Forsøgspersonerne vil gennemgå undersøgelsesbesøg i LT-klinikken eller stationær transplantationsenhed i post-LT-uge 2,4,6,8 og 12 (figur 1). Ved hvert besøg vil data vedrørende anamnese og fysiske, vitale tegn, samtidig medicin, brug af hypoglykæmiske midler eller insulin, vurdering af bivirkninger, laboratorieblodarbejde, herunder blodtal, kemi, blodsukker, leverfunktionstest og tacrolimus bundniveau blive registreret. . Blodprøver for kortisolniveau tidligt om morgenen (mellem kl. 6.00 og 9.00) vil kun blive indsamlet ved besøg i uge 4 og uge 8. Disse prøver vil blive centrifugeret ved 3600 rpm i 15 minutter, passende mærket og opbevaret i -80 C fryser på Schubert Research Clinic. Alle prøver fra undersøgelsen vil blive analyseret for serumcortisol i 1-2 batches for at sikre ensartede og standardiserede testbetingelser og reagenser. Der vil ikke blive udført andre tests på disse prøver. Hæmoglobin A1c vil blive tjekket i uge 12 (besøg 7). Derudover vil undersøgelsesholdet ved hvert besøg udføre en pilletælling for undersøgelseslægemidlet. Studielægemidler vil blive udleveret hver 4. uge ved studiebesøg 2, 4 og 6. Beslutninger om at få en leverbiopsi til evaluering af unormale leverprøver vil være efter den behandlende læges skøn. Biopsipåvist ACR vil blive behandlet i henhold til UC-Rejection-protokol.

Studielægemidlet vil blive afbrudt i uge 12 (besøg 7), og forsøgspersonerne vil fortsætte rutinemæssig post-LT-opfølgning i henhold til den nuværende standard for pleje.

En lavdosis ACTH-stimuleringstest vil blive udført på Schubert Research Clinic i uge 12 besøg. Denne test omfatter intravenøs injektion af cosyntropin i en dosis på 1 mikrogram pr. 1,73 m2 kropsoverfladeareal og kontrol af serumkortisolniveauerne ved baseline og 30 minutter efter cosyntropininjektion. Denne test bruges til at vurdere binyrebarkinsufficiens med høj følsomhed.