Будесонид для иммуносупрессии трансплантата печени

Зачисление субъектов: Все пациенты, последовательно перенесшие трансплантацию печени (LT) в Центре трансплантологии Университета Цинциннати, будут проверены для зачисления при поступлении на операцию по трансплантации. К испытуемым будут подходить после получения разрешения на запись от одного из членов исследовательской группы. Обоснование исследования, процедуры, различные вмешательства, потенциальные преимущества и риски, а также альтернативы участию в исследовании будут объяснены субъектам на их родном языке в немедицинских терминах, насколько это возможно. Для не говорящих по-английски будут использоваться сертифицированные услуги переводчика. Субъекты, отвечающие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, будут проинформированы об исследовании, и письменное информированное согласие будет получено либо за 12 часов до прохождения ТП, либо в течение 72 часов после завершения успешной операции по пересадке. Этот временной интервал предлагается, чтобы у субъектов было достаточно времени, чтобы пройти исследование, и их не принуждали подписывать согласие в течение короткого промежутка времени до операции ТП. Кроме того, всем пациентам, включенным в список трансплантантов печени в нашем центре, будет предоставлена ​​копия формы согласия в клинике LT во время внесения в список для ознакомления, чтобы это предложение исследования не было для них полностью новым в то время. хирургии ЛТ. Тест на беременность будет проводиться всем женщинам детородного возраста.

Регистрация элементов управления:

Каждому субъекту исследования будет сопоставлен контрольный субъект. Пациенты, проходящие ТП в Университете Цинциннати, которые не участвуют в исследовании, будут служить контролем. Модификаторы смешения и эффекта будут учитываться путем сопоставления элементов управления с несколькими переменными, которые могут повлиять на основной результат ACR. Эти переменные включают: возраст менее 55 лет, уровень креатинина в сыворотке выше 1,5 нг/мл, использование терапии антителами во время трансплантации и аутоиммунный гепатит в анамнезе. Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку отбора, соответствующий контроль будет выбран таким образом, чтобы ему/ей была проведена трансплантация печени в течение 24-недельного периода (8 недель до или 16 недель после) трансплантации печени соответствующего субъекта исследования. Это означает, что данные по контролю также будут собираться проспективно. Поскольку исходы оцениваются на 24-й неделе трансплантации печени, это гарантирует, что исследователи не будут влиять на выбор контролей с известным исходом. Контроль будет определен через LT клинику. Они не будут подвергаться каким-либо специальным процедурам, вмешательствам, тестированию или оценке. Письменное и информированное согласие будет получено от всех контролей до их включения в исследование. В рамках программы трансплантации Университета Цинциннати ежегодно в течение последних 2 календарных лет проводится 90-100 трансплантаций. Применение критериев включения и исключения нашего исследования к этой базе данных показывает, что 65% всех LT будут потенциальными кандидатами на участие либо в качестве субъекта исследования, либо в качестве контроля. Основываясь на этой оценке, исследователи уверены, что цель набора 20 субъектов и 20 контролей может быть достигнута в течение 9-12 месяцев.

Исследуемый препарат:

После операции LT субъекты будут начинать SIS, включая внутривенные кортикостероиды, ингибитор кальциневрина (CNI), микофенолата мофетил (MMF) +/- тимоглобулин в соответствии с протоколом иммуносупрессии LT Университета Цинциннати (UC-ISP).

На 4-й послеоперационный день внутривенное введение кортикостероидов будет прекращено и заменено исследуемым препаратом; будесонид. На основании исследований фармакокинетики и биодоступности 3 мг будесонида эквивалентны 10 мг преднизолона. Начальная доза будесонида будет составлять 9 мг перорально в день, что будет эквивалентно 30-40 мг преднизолона, используемого в качестве стандартной терапии. В течение следующих 3 месяцев прием исследуемого препарата будет постепенно снижаться, как указано в таблице 1 и в соответствии с UC-ISP. Через 3 месяца после ТП прием исследуемого препарата прекращают. Субъектам с аутоиммунным гепатитом как этиологией ТП будет назначен преднизолон в дозе 5 мг ежедневно в дополнение к SIS в соответствии с UC-ISP.

Таблица 1. Время снижения дозы исследуемого препарата после трансплантации печени. Иммуносупрессивная терапия. Дни 0–3. Стандартная иммуносупрессия (SIS) + внутривенные кортикостероиды. Дни 4–30. SIS + будесонид 9 мг. 3 мг Дни 90 и далее SIS

Оценки исследования (посещения 3-7):

Субъекты будут проходить учебные визиты в клинику LT или стационарное отделение трансплантации через 2, 4, 6, 8 и 12 недели после LT (рис. 1). При каждом посещении будут регистрироваться данные, касающиеся анамнеза и физических показателей, показателей жизнедеятельности, сопутствующих лекарств, использования гипогликемических средств или инсулина, оценки нежелательных явлений, лабораторных анализов крови, включая анализы крови, биохимические анализы, уровень глюкозы в крови, тест функции печени и минимальный уровень такролимуса. . Образцы крови для определения уровня кортизола рано утром (между 6 и 9 утра) будут собираться только во время посещений на 4-й и 8-й неделе. Эти образцы будут центрифугированы при 3600 об/мин в течение 15 минут, соответствующим образом помечены и сохранены в морозильной камере при температуре -80°С в Исследовательской клинике Шуберта. Все образцы из исследования будут проанализированы на кортизол сыворотки в 1-2 партиях, чтобы обеспечить единые и стандартизированные условия тестирования и реагенты. Никакие другие испытания этих образцов проводиться не будут. Гемоглобин A1c будет проверен на 12-й неделе (посещение 7). Кроме того, при каждом посещении исследовательская группа будет проводить подсчет таблеток исследуемого препарата. Исследуемые препараты будут выдаваться каждые 4 недели во время визитов 2, 4 и 6. Решения относительно проведения биопсии печени для оценки отклонений от нормы показателей печени будут приниматься лечащим врачом. Подтвержденный биопсией ACR будет лечиться в соответствии с протоколом UC-Rejection.

Исследуемый препарат будет прекращен на 12-й неделе (посещение 7), и субъекты продолжат рутинное последующее наблюдение после ТП в соответствии с текущим стандартом лечения.

Тест стимуляции низкой дозой АКТГ будет проведен в исследовательской клинике Шуберта на 12-й неделе визита. Этот тест включает внутривенную инъекцию косинтропина в дозе 1 мкг на 1,73 м2 площади поверхности тела и проверку уровня кортизола в сыворотке на исходном уровне и через 30 минут после инъекции косинтропина. Этот тест используется для оценки надпочечниковой недостаточности с высокой чувствительностью.