Budezonid a májtranszplantációs immunszuppresszióhoz

Az alanyok felvétele: A Cincinnati Egyetem Transzplantációs Központjában májátültetésen (LT) áteső összes egymást követő beteget átültetési műtétre való felvételkor szűrik. A vizsgálati alanyokat a kutatási csoport egyik tagja engedélyével keresik meg. A tanulmányi indoklást, az eljárásokat, a különböző beavatkozásokat, a lehetséges előnyöket és kockázatokat, valamint a tanulmányi részvétel alternatíváit az alanyok anyanyelvükön ismertetik, amennyire csak lehetséges, nem orvosi értelemben. Az angolul nem beszélők esetében okleveles tolmács szolgáltatásokat vesznek igénybe. Azok az alanyok, akik megfelelnek az összes felvételi kritériumnak és egyetlen kizárási kritériumnak sem, oktatásban részesülnek a vizsgálatról, és írásos beleegyező nyilatkozatot kapnak vagy 12 órával az LT-kezelés előtt, vagy a sikeres transzplantációs műtét befejezését követő 72 órán belül. Ezt az időkeretet azért javasolták, hogy az alanyoknak elegendő idejük legyen a vizsgálat elvégzésére, és ne kényszerítsék rájuk, hogy rövid időn belül aláírják a beleegyezést az LT műtét előtt. Ezen túlmenően, a központunkban májátültetési listán szereplő betegek mindegyike megkapja a beleegyező nyilatkozat másolatát az LT klinikán a listára adás időpontjában, csak felülvizsgálat céljából, hogy ez a tanulmányi javaslat nem teljesen újszerű számukra. az LT műtét. Minden fogamzóképes nőnél terhességi tesztet végeznek.

Az ellenőrzések regisztrációja:

Minden vizsgálati tárgyhoz egy kontroll alany tartozik. A Cincinnati Egyetemen LT-n átesett betegek, akik nem vesznek részt a vizsgálatban, kontrollként szolgálnak. A zavaró és hatásmódosítókat több változó vezérlőelemeinek egyeztetésével veszik figyelembe, amelyek befolyásolhatják az ACR elsődleges kimenetelét. Ezek a változók a következők: 55 évnél fiatalabb életkor, 1,5 ng/ml-nél nagyobb szérum kreatinin, antitestterápia alkalmazása a transzplantáció idején és autoimmun hepatitis a kórtörténetében. A szelekciós torzítás minimalizálása érdekében az egyező kontrollt úgy kell kiválasztani, hogy az egyező vizsgálati alany májátültetését követő 24 hetes perióduson belül (8 héttel előtte vagy 16 héttel azt követően) májátültetésen esett volna át. Ez azt jelenti, hogy a kontrollok adatait jövőre is gyűjtik. Mivel az eredményeket a májátültetés 24. hetében mérik, ez biztosítja, hogy a vizsgálóknak ne legyen befolyása az ismert kimenetelű kontrollok kiválasztására. A kontrollokat az LT klinikán keresztül azonosítják. Nem esnek alá semmilyen tanulmányspecifikus eljárásnak, beavatkozásnak, tesztelésnek vagy értékelésnek. A vizsgálatba való felvételük előtt minden kontrolltól írásos és tájékozott hozzájárulást kell kérni. A Cincinnati Egyetem transzplantációs programja évente 90-100 LT-t végzett az elmúlt 2 naptári évben. Vizsgálatunk felvételi és kizárási kritériumainak ezen adatbázisra történő alkalmazása becslések szerint az összes LT-k 65%-a potenciális jelölt lesz akár tanulmányi alanyként, akár kontrollként. E becslés alapján a vizsgálók biztosak abban, hogy ez a 20 alany és 20 kontroll felvételi cél 9-12 hónap alatt elérhető.

Vizsgálati gyógyszer:

Az LT-műtét után az alanyokat SIS-ben kezdik alkalmazni, beleértve az intravénás kortikoszteroidokat, kalcineurin-gátlót (CNI), mikofenolát-mofetil (MMF) +/- timoglobulin a Cincinnati Egyetem LT immunszuppressziós protokollja (UC-ISP) szerint.

A műtét utáni 4. napon az intravénás kortikoszteroidok adását leállítják, és a vizsgálati gyógyszerrel helyettesítik; budezonid. Farmakokinetikai és biohasznosulási vizsgálatok alapján 3 mg budezonid 10 mg prednizonnak felel meg. A budezonid kezdő adagja 9 mg szájon át naponta, ami megfelel a standard ellátásként használt 30-40 mg prednizonnak. A vizsgálati gyógyszert a következő 3 hónapban az 1. táblázatban részletezve és az UC-ISP-vel összhangban csökkentik. Az LT után 3 hónappal a vizsgálati gyógyszert leállítják. Az LT etiológiájában autoimmun hepatitisben szenvedő alanyok napi 5 mg prednizont kapnak a SIS mellett az UC-ISP szerint.

1. táblázat: Vizsgálati gyógyszerek csökkenésének időtartama májtranszplantáció után Immunszuppresszív terápia 0-3. nap Standard immunszuppresszió (SIS) + intravénás kortikoszteroidok 4-30. nap SIS + 9 mg budezonid 31-45. nap SIS + 6 mg budezonid SIS + Budezonid 46-90 nap 3 mg 90. naptól SIS

Tanulmányi értékelések (3-7. látogatás):

Az alanyok tanulmányi látogatáson esnek át az LT klinikán vagy a fekvőbeteg-transzplantációs osztályon az LT utáni 2., 4., 6., 8. és 12. héten (1. ábra). Minden egyes látogatáskor rögzítik az anamnézisre és a fizikai, életjelekre, egyidejűleg szedett gyógyszerekre, hipoglikémiás szerek vagy inzulin használatára, a nemkívánatos események értékelésére, a laboratóriumi vérvizsgálatra, beleértve a vérképet, a kémiai adatokat, a vércukorszintet, a májfunkciós tesztet és a takrolimusz minimális szintjét. . A kora reggeli kortizolszint (reggel 6 és 9 óra között) vérmintát csak a 4. és a 8. heti viziteken vesznek. Ezeket a mintákat 3600 fordulat/perc sebességgel centrifugálják 15 percig, megfelelően felcímkézik és -80 C-os fagyasztószekrényben tárolják a Schubert Research Clinic-en. A vizsgálatból származó összes mintát 1-2 tételben elemzik a szérum kortizolra, hogy biztosítsák az egységes és standardizált vizsgálati körülményeket és reagenseket. Ezeken a mintákon semmilyen más vizsgálatot nem végeznek. A hemoglobin A1c ellenőrzése a 12. héten történik (7. vizit). Ezen túlmenően, a vizsgálati csoport minden egyes látogatás alkalmával tablettaszámlálást végez a vizsgált gyógyszerre vonatkozóan. A vizsgálati gyógyszereket 4 hetente adják ki a 2., 4. és 6. vizsgálati látogatáson. A kóros májvizsgálatok értékelése céljából májbiopsziával kapcsolatos döntéseket a kezelőorvos dönti el. A biopsziával igazolt ACR-t az UC-Rejection protokoll szerint kezelik.

A vizsgálati gyógyszert a 12. héten (7. vizit) leállítják, és az alanyok folytatják az LT utáni rutinszerű nyomon követést a jelenlegi ápolási standardnak megfelelően.

Alacsony dózisú ACTH stimulációs tesztet végeznek a Schubert Research Clinic-en a 12. heti látogatáskor. Ez a teszt 1 mikrogramm/1,73 m2 testfelület-m2 dózisú cosyntropin intravénás injekciójából, valamint a szérum kortizolszint ellenőrzéséből áll a kiinduláskor és 30 perccel a koszintropin injekció után. Ezt a tesztet a mellékvese-elégtelenség nagy érzékenységű értékelésére használják.