Budesonida para la supresión inmunitaria del trasplante de hígado

Inscripción de sujetos: todos los pacientes consecutivos que se sometan a un trasplante de hígado (LT) en el Centro de trasplantes de la Universidad de Cincinnati serán evaluados para su inscripción al momento de la admisión para la cirugía de trasplante. Los sujetos serán abordados previo permiso de asistencia en acta por parte de uno de los miembros del equipo de investigación. La justificación del estudio, los procedimientos, las diferentes intervenciones, los posibles beneficios y riesgos, así como las alternativas a la participación en el estudio, se explicarán a los sujetos en su lengua materna en términos no médicos, en la medida de lo posible. Para las personas que no hablan inglés, se utilizarán los servicios de un intérprete certificado. Los sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión recibirán información sobre el estudio y se obtendrá un consentimiento informado por escrito 12 horas antes de someterse a TH o dentro de las 72 horas posteriores a la finalización exitosa de una cirugía de trasplante. Este marco de tiempo se propone para que los sujetos tengan suficiente tiempo para revisar el estudio y no se les presione para firmar el consentimiento en un breve período de tiempo antes de la cirugía TH. Además, a todos los pacientes que se incluyan en la lista de trasplante de hígado en nuestro centro se les proporcionará una copia del formulario de consentimiento en la clínica de LT en el momento de la inclusión para su revisión solo para que esta propuesta de estudio no sea completamente nueva para ellos en ese momento. de la cirugía LT. Se realizará una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil.

Inscripción de Controles:

Cada sujeto de estudio se emparejará con un sujeto de control. Los pacientes sometidos a TH en la Universidad de Cincinnati que no forman parte del estudio servirán como controles. Los modificadores de efecto y de confusión se tendrán en cuenta al hacer coincidir los controles en múltiples variables que pueden afectar el resultado primario de ACR. Estas variables incluyen: edad menor de 55 años, creatinina sérica mayor a 1.5 ng/mL, uso de terapia con anticuerpos al momento del trasplante y antecedentes de hepatitis autoinmune. Para minimizar el sesgo de selección, el control emparejado se seleccionará de manera que se haya sometido a un trasplante de hígado dentro de un período de 24 semanas (8 semanas antes o 16 semanas después) del trasplante de hígado del sujeto de estudio emparejado. Esto significa que los datos de los controles también se recopilarán de forma prospectiva. Dado que los resultados se miden en la semana 24 del trasplante de hígado, esto garantizará que los investigadores no tengan influencia en la selección de los controles con un resultado conocido. Los controles se identificarán a través de la clínica LT. No se someterán a ningún procedimiento, intervención, prueba o evaluación específicos del estudio. Se obtendrá un consentimiento informado por escrito de todos los controles antes de su inscripción en el estudio. El programa de trasplantes de la Universidad de Cincinnati ha realizado entre 90 y 100 LT cada año durante los últimos 2 años calendario. La aplicación de los criterios de inclusión y exclusión de nuestro estudio a esta base de datos estima que el 65 % de todos los LT serán candidatos potenciales para participar, ya sea como sujetos de estudio o como control. Según esta estimación, los investigadores confían en que este objetivo de inscripción de 20 sujetos y 20 controles se pueda lograr en un período de 9 a 12 meses.

Medicamento del estudio:

Después de la cirugía LT, los sujetos comenzarán con SIS que incluye corticosteroides intravenosos, inhibidor de calcineurina (CNI), micofenolato mofetilo (MMF) +/- timoglobulina según el protocolo de supresión inmune LT de la Universidad de Cincinnati (UC-ISP).

En el día 4 del postoperatorio, los corticosteroides intravenosos se suspenderán y se reemplazarán por el fármaco del estudio; budesonida Según estudios de farmacocinética y biodisponibilidad, 3 mg de budesonida equivalen a 10 mg de prednisona. La dosis inicial de budesonida será de 9 mg por vía oral al día, lo que equivaldrá a 30-40 mg de prednisona utilizada como tratamiento estándar. El fármaco del estudio se reducirá gradualmente durante los próximos 3 meses como se detalla en la Tabla 1 y de acuerdo con UC-ISP. A los 3 meses del LT, se suspenderá el fármaco del estudio. Los sujetos con hepatitis autoinmune como etiología de LT se iniciarán con prednisona 5 mg diarios además de SIS según UC-ISP.

Tabla 1: Fármaco del estudio Tiempo de disminución después del trasplante de hígado Terapia inmunosupresora Días 0-3 Supresión inmune estándar (SIS) + corticosteroides intravenosos Días 4-30 SIS + budesonida 9 mg Días 31-45 SIS + budesonida 6 mg Días 46-90 SIS + budesonida 3 mg Días 90 en adelante SIS

Evaluaciones del estudio (Visitas 3-7):

Los sujetos se someterán a visitas de estudio en la clínica de LT o en la unidad de trasplante para pacientes hospitalizados en las semanas 2, 4, 6, 8 y 12 posteriores al LT (Figura 1). En cada visita, se registrarán los datos relacionados con la historia y el examen físico, los signos vitales, los medicamentos concomitantes, el uso de agentes hipoglucemiantes o insulina, la evaluación de eventos adversos, los análisis de sangre de laboratorio, incluidos los hemogramas, los análisis químicos, la glucosa en sangre, la prueba de función hepática y el nivel mínimo de tacrolimus. . Las muestras de sangre para el nivel de cortisol temprano en la mañana (entre las 6 a. m. y las 9 a. m.) se recolectarán solo en las visitas de la semana 4 y la semana 8. Estas muestras se centrifugarán a 3600 rpm durante 15 minutos, se etiquetarán adecuadamente y se almacenarán en un congelador de -80 C en la Clínica de Investigación Schubert. Todas las muestras del estudio se analizarán para detectar cortisol sérico en 1 o 2 lotes para garantizar condiciones de prueba y reactivos uniformes y estandarizados. No se realizará ninguna otra prueba en estas muestras. La hemoglobina A1c se controlará en la semana 12 (visita 7). Además, en cada visita, el equipo del estudio realizará un conteo de pastillas del fármaco del estudio. Los medicamentos del estudio se administrarán cada 4 semanas en las visitas del estudio 2, 4 y 6. Las decisiones con respecto a la obtención de una biopsia hepática para la evaluación de pruebas hepáticas anormales quedarán a criterio del médico tratante. La ACR comprobada por biopsia se tratará de acuerdo con el protocolo UC-Rejection.

El fármaco del estudio se suspenderá en la semana 12 (visita 7) y los sujetos continuarán con el seguimiento de rutina posterior al TH según el estándar de atención actual.

Se realizará una prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH en la Clínica de Investigación Schubert en la visita de la semana 12. Esta prueba comprende la inyección intravenosa de cosintropina a una dosis de 1 microgramos por 1,73 m2 de superficie corporal y la verificación de los niveles de cortisol sérico al inicio y 30 minutos después de la inyección de cosintropina. Esta prueba se utiliza para evaluar la insuficiencia suprarrenal con una alta sensibilidad.