Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze I/II k vyhodnocení PK, PD, bezpečnosti a účinnosti mezi HLX01 a rituximabem u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou a neadekvátní odpovědí na léčbu DMARD

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku od 18 do 65 let, kteří mají diagnózu středně těžké až těžké aktivní RA po dobu nejméně 6 měsíců, jak je definováno nejméně 6 oteklými klouby (počet kloubů 66) a nejméně 6 citlivými klouby (68 kloubů počet) při screeningu a základní linii (den 1) a DAS28-CRP > 3,2 na Screeningu. Pokud má kloub symptomy jak oteklé, tak bolestivé, pak bude kloub zahrnut do kategorie oteklých kloubů i citlivých kloubů.

2. Současná léčba RA:

   1. V současné době musí dostávat a tolerovat perorální nebo parenterální léčbu MTX v dávce 10 25 mg týdně po dobu nejméně 12 týdnů před 1. dnem. Dávka by měla být stabilní alespoň 4 týdny před 1. dnem. Pacienti museli mít nedostatečnou odpověď na léčbu malými molekulami nebo biologickou DMARD.
   2. Pacienti musí být ochotni dostávat perorálně kyselinu listovou (alespoň 5 mg/týden nebo podle místní praxe) nebo ekvivalent během celé studie (povinná komedikace pro léčbu MTX).
   3. Nedostatečná odpověď na biologické DMARD: anakinra a etanercept musí být vysazeny nejméně 4 týdny před 1. dnem; tocilizumab musí být vysazen alespoň 12 týdnů před 1. dnem; ostatní látky musí být vysazeny alespoň 12 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem.
   4. Neadekvátní odpověď na DMARD s malou molekulou (jiné než MTX): Leflunomid musí být vysazen alespoň 8 týdnů před 1. dnem nebo minimálně 2 týdny před 1. dnem, pokud po 11 dnech standardního vymývání cholestyraminu. Je povolena dávka nižší než 400 mg/den perorálního hydroxychlorochinu nebo nižší než 250 mg/den perorálního chlorochinu, ale dávka by měla být stabilní po dobu nejméně 12 týdnů před 1. dnem až do týdne 24 (pokud byly hydroxychlorochin nebo chlorochin vysazeny, musí být zrušeno alespoň 4 týdny před dnem 1). Ostatní DMARD musí být vysazeny alespoň 4 týdny před 1. dnem.
   5. Tripterygium wilfordii: pokračující léčba je povolena, ale dávka by měla být stabilní po dobu nejméně 12 týdnů před 1. dnem až do 24. týdne; v případě přerušení musí být léčba T.wilfordii ukončena nejméně 2 týdny před 1. dnem.
   6. Při současné léčbě perorálními kortikosteroidy nesmí dávka překročit 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu. Během 4 týdnů před výchozí hodnotou (1. den) musí dávka zůstat stabilní až do 24. týdne; v případě přerušení musí být perorální kortikosteroidy vysazeny alespoň 2 týdny před 1. dnem.
   7. Intraartikulární a parenterální kortikosteroidy nejsou povoleny během 6 týdnů před výchozím dnem 1 a v průběhu studie (do týdne 24), s výjimkou intravenózního podání 100 mg methylprednisolonu 30 minut před každou infuzí, protože to je součástí studie postupy.
   8. Jakékoli souběžně podávané nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) musí být stabilní alespoň 2 týdny před 1. dnem; pokud se vysadí, NSAID musí být vysazeny alespoň 2 týdny před 1. dnem.
3. Muži nebo ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce po dobu 12 měsíců po dokončení nebo přerušení studie (např. hormonální antikoncepce, náplast, nitroděložní tělísko, fyzická bariéra).

Kritéria vyloučení:

1. Funkční třída AČR IV nebo vázání na invalidní vozík/lůžko.
2. Primární nebo sekundární imunodeficience (anamnéza nebo aktuálně aktivní), včetně známé anamnézy infekce virem lidské imunodeficience a pozitivního HIV.
3. Aktivní tuberkulóza (např. rentgenové snímky hrudníku aktivní tuberkulózy); u těch, kteří užívali antagonistu TNF-α, nebo podle názoru zkoušejícího, bude testován QUANTIFERON®-TB GOLD a pozitivní pacienti budou vyloučeni.
4. Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association)
5. Intersticiální plicní onemocnění (kromě mírného).
6. Známé alergie na myší protein nebo jiné protilátky.
7. Rakovina v anamnéze včetně solidních nádorů, hematologických malignit a karcinomu in situ (kromě účastníků s předchozím resekovaným a vyléčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem, cervikální atypickou dysplazií nebo in situ rakovinou děložního čípku I. stupně alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou).
8. Příjem živé/oslabené vakcíny během 12 týdnů před screeningovou návštěvou do 24. týdne.
9. Jakákoli nemoc nebo léčba (včetně bioterapie), která může podle názoru zkoušejícího přinést subjektu nepřijatelné riziko
10. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty, které plánují otěhotnět nebo kojit během období studie nebo do 12 měsíců po posledním podání.
11. Anamnéza nebo současná zánětlivá onemocnění kloubů jiná než RA (např. dna, reaktivní artritida, psoriatická artritida, séronegativní spondyloartropatie, lymská choroba) nebo jiné systémové autoimunitní poruchy (např. systémový lupus erythematodes, zánětlivé onemocnění střev, plicní fibróza nebo Feltyho syndrom, sklerodermie, zánětlivá myopatie, smíšené onemocnění pojivové tkáně nebo jakýkoli překryvný syndrom).
12. Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, jako jsou, ale bez omezení, poruchy nervového systému, ledvin, jater, endokrinní nebo gastrointestinální poruchy, které by podle názoru výzkumníka vylučovaly účast pacienta.
13. Pozitivní anti-HCV protilátky při screeningu.
14. Pozitivní anti-TP protilátky při screeningu.
15. Pozitivní HBsAg nebo HBcAb nebo HBV DNA ≥1×103 kopií/ml při screeningu.
16. Jakákoli aktivní infekce (kromě plísňové infekce nehtového lůžka) nebo jakékoli závažné infekce vyžadují hospitalizaci nebo intravenózní antiinfekční léčbu během 4 týdnů před screeningovou návštěvou; nebo perorální antiinfekční terapie během 2 týdnů před screeningovou návštěvou.
17. Anamnéza hluboké mezery/infekce tkání (např. fasciitida, absces, osteomyelitida) během 52 týdnů před screeningovou návštěvou.
18. Zkušenost se závažnou nebo oportunní infekcí v posledních 2 letech podle názoru zkoušejícího.
19. Historie chronické infekce (jako je chronická pyelonefritida, bronchiektázie nebo osteomyelitida)
20. Jakékoli vrozené nebo získané neurologické onemocnění, vaskulární onemocnění nebo systémové onemocnění, zejména bolest a otok kloubů (např. Parkinsonova choroba, dětská mozková obrna, diabetická neuropatie), které mohou ovlivnit hodnocení účinků této studie.
21. Anamnéza zneužívání alkoholu, zneužívání drog během 52 týdnů před screeningovou návštěvou (posouzeno zkoušejícím).
22. Obdrželi anti-integrin aV protilátku nebo terapii deplece buněk během 3 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningovou návštěvou.
23. Nesnáší injekci glukokortikoidů nebo má kontraindikaci ke glukokortikoidu.
24. AST nebo ALT >2krát ULN. Nebo hemoglobin < 8,0 g/dl. Nebo absolutní počet neutrofilů < 1,5x109/l. Nebo počet krevních destiček < 75x109/l.
25. Účastnil se jakékoli klinické studie (do 12 týdnů nebo do 5 poločasů hodnoceného léku, podle toho, co je delší).