Een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase I/II-studie om de PK, PD, veiligheid en werkzaamheid tussen HLX01 en Rituximab te evalueren bij patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis en onvoldoende respons op behandeling met DMARD's

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers, tussen de 18 en 65 jaar oud, met een diagnose van matig tot ernstig actieve RA gedurende ten minste 6 maanden, gedefinieerd door ten minste 6 gezwollen gewrichten (66 gewrichten) en ten minste 6 gevoelige gewrichten (68 gewrichten). aantal) bij Screening en Baseline (Dag 1), en DAS28-CRP>3.2 bij Screening. Als een gewricht zowel gezwollen als gevoelige symptomen heeft, wordt het gewricht opgenomen in zowel de gezwollen gewrichten als de gevoelige gewrichten.

2. Huidige behandeling voor RA:

   1. Moet momenteel orale of parenterale MTX-therapie ontvangen en verdragen in een dosis van 10-25 mg per week gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan dag 1. De dosis moet gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan dag 1 stabiel zijn. Patiënten moeten onvoldoende hebben gereageerd op therapie met kleine moleculen of biologische DMARD's.
   2. Patiënten moeten bereid zijn oraal foliumzuur te krijgen (minstens 5 mg/week of volgens de lokale praktijk) of een equivalent daarvan gedurende het hele onderzoek (verplichte co-medicatie voor MTX-behandeling).
   3. Onvoldoende respons op biologische DMARD's: anakinra en etanercept moeten ten minste 4 weken vóór dag 1 worden gestaakt; tocilizumab moet ten minste 12 weken vóór dag 1 worden stopgezet; andere middelen moeten ten minste 12 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór dag 1 worden teruggetrokken.
   4. Onvoldoende respons op DMARD's met een klein molecuul (anders dan MTX): Leflunomide moet ten minste 8 weken vóór dag 1 worden stopgezet of minimaal 2 weken vóór dag 1 indien na 11 dagen standaard cholestyramine-washout. Minder dan 400 mg/dag oraal hydroxychloroquine of minder dan 250 mg/dag oraal chloroquine is toegestaan, maar de dosis moet stabiel zijn gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan dag 1 tot week 24 (als hydroxychloroquine of chloroquine zijn stopgezet, moet ten minste 4 weken voor dag 1 zijn ingetrokken). Andere DMARD's moeten ten minste 4 weken vóór dag 1 worden ingetrokken.
   5. Tripterygium wilfordii: voortdurende therapie is toegestaan, maar de dosis moet stabiel zijn gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan dag 1 tot week 24; indien gestopt, moet de behandeling met T.wilfordii ten minste 2 weken vóór dag 1 zijn stopgezet.
   6. Als u momenteel wordt behandeld met orale corticosteroïden, mag de dosis niet hoger zijn dan 10 mg/dag prednisolon of equivalent. Gedurende de 4 weken voorafgaand aan de baseline (dag 1) moet de dosis stabiel blijven tot week 24; indien gestaakt, moeten orale corticosteroïden ten minste 2 weken vóór dag 1 zijn gestaakt.
   7. Intra-articulaire en parenterale corticosteroïden zijn niet toegestaan ​​binnen 6 weken voorafgaand aan baseline dag 1 en tijdens het onderzoek (tot week 24), met uitzondering van intraveneuze toediening van 100 mg methylprednisolon 30 minuten voorafgaand aan elke infusie, aangezien dit deel uitmaakt van het onderzoek. procedures.
   8. Alle gelijktijdig gebruikte niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 stabiel zijn; als de behandeling wordt stopgezet, moet de behandeling met NSAID's ten minste 2 weken vóór dag 1 zijn stopgezet.
3. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode gedurende 12 maanden na voltooiing of stopzetting van het onderzoek (bijv. hormonaal anticonceptiemiddel, pleister, spiraaltje, fysieke barrière).

Uitsluitingscriteria:

1. ACR functioneel Klasse IV of rolstoel-/bedgebonden.
2. Primaire of secundaire immunodeficiëntie (voorgeschiedenis van, of momenteel actief), inclusief bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus en positief hiv.
3. actieve tuberculose (bijv. thoraxfoto's van actieve tuberculose); voor degenen die een TNF-α-antagonist hebben gebruikt of volgens de mening van de onderzoeker QUANTIFERON®-TB GOLD zal worden getest en de positieve patiënten zullen worden uitgesloten.
4. Congestief hartfalen (klasse III of IV van de New York Heart Association)
5. Interstitiële longziekte (behalve milde).
6. Bekende allergieën voor muizeneiwit of andere antilichamen.
7. Voorgeschiedenis van kanker, waaronder solide tumoren, hematologische maligniteiten en carcinoma in situ (behalve deelnemers met eerder gereseceerd en genezen basaal- of plaveiselcelcarcinoom, cervicale atypische dysplasie of in situ graad I baarmoederhalskanker ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek).
8. Ontvangst van een levend/verzwakt vaccin binnen 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek tot week 24.
9. Elke ziekte of behandeling (inclusief biotherapie) die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon kan opleveren
10. Zwangere of zogende vrouwelijke proefpersonen, of proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens de onderzoeksperiode of binnen 12 maanden na de laatste toediening.
11. Voorgeschiedenis van of huidige inflammatoire gewrichtsaandoening anders dan RA (bijv. jicht, reactieve artritis, artritis psoriatica, seronegatieve spondyloarthropathie, ziekte van Lyme) of andere systemische auto-immuunziekte (bijv. systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, longfibrose of Felty's syndroom, sclerodermie, inflammatoire myopathie, gemengde bindweefselziekte of een overlapsyndroom).
12. Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte zoals, maar niet beperkt tot, aandoeningen van het zenuwstelsel, de nieren, de lever, endocriene of gastro-intestinale aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, patiëntenparticipatie zouden uitsluiten.
13. Positieve anti-HCV-antilichamen bij screening.
14. Positieve anti-TP-antilichamen bij screening.
15. Positieve HBsAg of HBcAb, of HBV DNA ≥1×103 kopieën/ml bij screening.
16. Elke actieve infectie (behalve nagelbedschimmelinfectie) of elke ernstige infectie waarvoor ziekenhuisopname of intraveneuze anti-infectieuze behandeling nodig was binnen 4 weken vóór het screeningsbezoek; of orale anti-infectieuze therapie binnen 2 weken voor het screeningsbezoek.
17. Voorgeschiedenis van deep gap/weefselinfectie (bijv. fasciitis, abces, osteomyelitis) binnen 52 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
18. Volgens de onderzoeker de afgelopen 2 jaar een ernstige of opportunistische infectie gehad.
19. Geschiedenis van chronische infectie (zoals chronische pyelonefritis, bronchiëctasie of osteomyelitis)
20. Elke aangeboren of verworven neurologische ziekte, vasculaire ziekte of systemische ziekte, met name gewrichtspijn en zwelling (bijv. de ziekte van Parkinson, hersenverlamming, diabetische neuropathie) die de effectbeoordeling van deze studie kunnen beïnvloeden.
21. Geschiedenis van alcoholmisbruik, drugsmisbruik binnen 52 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek (ter beoordeling door de onderzoeker).
22. Anti-integrine-αV-antilichaam- of celdepletietherapie ontvangen binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan het screeningsbezoek.
23. Intolerantie voor injectie met glucocorticoïden of heeft een contra-indicatie voor glucocorticoïden.
24. AST of ALT >2 keer ULN. Of hemoglobine < 8,0 g/dL. Of absoluut aantal neutrofielen < 1,5x109/L. Of het aantal bloedplaatjes < 75x109/L.
25. Deelgenomen aan een klinische studie (binnen 12 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is).