Um estudo randomizado, duplo-cego, de fase I/II para avaliar a PK, PD, segurança e eficácia entre HLX01 e rituximabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a grave e resposta inadequada ao tratamento com DMARDs

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino, entre 18 e 65 anos de idade, com diagnóstico de AR ativa moderada a grave por pelo menos 6 meses, definida por pelo menos 6 articulações inchadas (contagem de 66 articulações) e pelo menos 6 articulações sensíveis (68 articulações contagem) na triagem e linha de base (dia 1), e DAS28-CRP>3,2 na Triagem. Se uma articulação tiver sintomas de inchaço e sensibilidade, então a articulação será incluída nas categorias de articulações inchadas e articulações sensíveis.

2. Tratamento atual para AR:

   1. Deve estar recebendo e tolerando terapia oral ou parenteral de MTX na dose de 10 25 mg por semana por pelo menos 12 semanas antes do Dia 1. A dose deve ser estável por pelo menos 4 semanas antes do Dia 1. Os pacientes devem ter tido uma resposta inadequada à terapia de moléculas pequenas ou DMARD biológica.
   2. Os pacientes devem estar dispostos a receber ácido fólico oral (pelo menos 5 mg/semana ou de acordo com a prática local) ou equivalente durante todo o estudo (comedicação obrigatória para tratamento com MTX).
   3. Resposta inadequada a DMARDs biológicos: anakinra e etanercept devem ser suspensos pelo menos 4 semanas antes do Dia 1; tocilizumabe deve ser retirado pelo menos 12 semanas antes do Dia 1; outros agentes devem ser retirados pelo menos 12 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1.
   4. Resposta inadequada a DMARDs de moléculas pequenas (exceto MTX): Leflunomida deve ser descontinuado pelo menos 8 semanas antes do Dia 1 ou no mínimo 2 semanas antes do Dia 1, se após 11 dias de eliminação padrão da colestiramina. É permitido menos de 400 mg/dia de hidroxicloroquina oral ou menos de 250 mg/dia de cloroquina oral, mas a dose deve ser estável por pelo menos 12 semanas antes do Dia 1 até a Semana 24 (se a hidroxicloroquina ou a cloroquina tiverem sido descontinuadas, eles deve ter sido retirado pelo menos 4 semanas antes do Dia 1). Outros DMARDs devem ser retirados pelo menos 4 semanas antes do Dia 1.
   5. Tripterygium wilfordii: terapia contínua é permitida, mas a dose deve ser estável por pelo menos 12 semanas antes do Dia 1 até a Semana 24; se descontinuado, o tratamento com T.wilfordii deve ter sido interrompido pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.
   6. Se estiver recebendo tratamento atual com corticosteroides orais, a dose não deve exceder 10 mg/dia de prednisolona ou equivalente. Durante as 4 semanas anteriores à linha de base (dia 1), a dose deve permanecer estável até a semana 24; se descontinuado, os corticosteroides orais devem ter sido retirados pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.
   7. Os corticosteróides intra-articulares e parenterais não são permitidos nas 6 semanas anteriores ao dia 1 da linha de base e durante todo o estudo (até a semana 24), com exceção da administração IV de 100 mg de metilprednisolona 30 minutos antes de cada infusão, pois isso faz parte do estudo procedimentos.
   8. Quaisquer medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) concomitantes devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1; se descontinuado, os AINEs devem ter sido retirados pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.
3. Homens ou mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável por 12 meses após a conclusão ou descontinuação do estudo (por exemplo, contraceptivo hormonal, adesivo, dispositivo intrauterino, barreira física).

Critério de exclusão:

1. Classe funcional ACR IV ou em cadeira de rodas/cama.
2. Imunodeficiência primária ou secundária (histórico ou atualmente ativo), incluindo histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e HIV positivo.
3. Tuberculose ativa (por exemplo, radiografia de tórax de tuberculose ativa); para aqueles que usaram antagonista de TNF-α ou na opinião do investigador, QUANTIFERON®-TB GOLD será testado e os pacientes positivos serão excluídos.
4. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association)
5. Doença pulmonar intersticial (exceto leve).
6. Alergias conhecidas a proteínas de camundongos ou outros anticorpos.
7. Histórico de câncer, incluindo tumores sólidos, malignidades hematológicas e carcinoma in situ (exceto participantes com carcinoma basocelular ou escamoso previamente ressecado e curado, displasia cervical atípica ou câncer cervical in situ Grau I pelo menos 1 ano antes da visita de triagem).
8. Recebimento de uma vacina viva/atenuada dentro de 12 semanas antes da visita de triagem até a semana 24.
9. Qualquer doença ou tratamento (incluindo bioterapia) que possa trazer risco inaceitável para o sujeito, na opinião do investigador
10. Indivíduos do sexo feminino grávidas ou lactantes, ou indivíduos que planejam conceber ou amamentar durante o período do estudo ou dentro de 12 meses após a última administração.
11. Histórico ou atual de doença articular inflamatória diferente da AR (por exemplo, gota, artrite reativa, artrite psoriática, espondiloartropatia soronegativa, doença de Lyme) ou outro distúrbio autoimune sistêmico (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, fibrose pulmonar ou doença de Felty síndrome, esclerodermia, miopatia inflamatória, doença mista do tecido conjuntivo ou qualquer síndrome de sobreposição).
12. Evidência de doença concomitante não controlada significativa, como, mas não limitada a, distúrbios do sistema nervoso, renais, hepáticos, endócrinos ou gastrointestinais que, na opinião do investigador, impediriam a participação do paciente.
13. Anticorpos anti-HCV positivos na triagem.
14. Anticorpos anti-TP positivos na triagem.
15. HBsAg ou HBcAb positivo, ou HBV DNA ≥1×103 cópias/mL na triagem.
16. Qualquer infecção ativa (exceto infecção fúngica do leito ungueal) ou qualquer infecção grave necessária hospitalização ou tratamento anti-infeccioso intravenoso dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem; ou terapia anti-infecciosa oral dentro de 2 semanas antes da visita de triagem.
17. História de infecção profunda de gap/tecido (p. fasciíte, abscesso, osteomielite) dentro de 52 semanas antes da consulta de triagem.
18. Teve infecção grave ou oportunista nos últimos 2 anos, na opinião do investigador.
19. História de infecção crônica (como pielonefrite crônica, bronquiectasia ou osteomielite)
20. Qualquer doença neurológica congênita ou adquirida, doença vascular ou doença sistêmica, especialmente dor e inchaço nas articulações (por exemplo, doença de Parkinson, paralisia cerebral, neuropatia diabética) que possa afetar a avaliação dos efeitos deste estudo.
21. Histórico de abuso de álcool, abuso de drogas nas 52 semanas anteriores à visita de triagem (avaliado pelo investigador).
22. Recebeu anticorpo anti-integrina αV ou terapia de depleção celular dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da consulta de triagem.
23. Intolerante à injeção de glicocorticóide ou tem contra-indicação ao glicocorticóide.
24. AST ou ALT > 2 vezes o LSN. Ou hemoglobina < 8,0 g/dL. Ou contagem absoluta de neutrófilos < 1,5x109/L. Ou contagem de plaquetas < 75x109/L.
25. Participou de qualquer estudo clínico (dentro de 12 semanas ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo).