Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase I/II per valutare PK, PD, sicurezza ed efficacia tra HLX01 e rituximab in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave e risposta inadeguata al trattamento con DMARD

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva da almeno 6 mesi, come definito da almeno 6 articolazioni tumefatte (66 conteggi articolari) e almeno 6 articolazioni dolenti (68 conteggi articolari) conteggio) allo screening e al basale (giorno 1) e DAS28-CRP>3.2 alla proiezione. Se un'articolazione presenta sintomi sia di tumefazione che dolente, allora l'articolazione sarà inclusa sia nelle categorie di articolazioni tumefatte che in quelle di dolorabilità.

2. Trattamento attuale per RA:

   1. Deve essere attualmente in trattamento e tollerare la terapia orale o parenterale con MTX a una dose di 10-25 mg a settimana per almeno 12 settimane prima del giorno 1. La dose deve essere stabile per almeno 4 settimane prima del giorno 1. I pazienti devono aver avuto una risposta inadeguata alla terapia con DMARD a piccole molecole o biologico.
   2. I pazienti devono essere disposti a ricevere acido folico per via orale (almeno 5 mg/settimana o secondo la pratica locale) o equivalente durante l'intero studio (co-medicazione obbligatoria per il trattamento con MTX).
   3. Risposta inadeguata ai DMARD biologici: anakinra ed etanercept devono essere sospesi almeno 4 settimane prima del Giorno 1; tocilizumab deve essere sospeso almeno 12 settimane prima del Giorno 1; altri agenti devono essere sospesi almeno 12 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima del Giorno 1.
   4. Risposta inadeguata ai DMARD a piccole molecole (diversi da MTX): Leflunomide deve essere sospesa almeno 8 settimane prima del Giorno 1 o almeno 2 settimane prima del Giorno 1 se dopo 11 giorni di washout standard di colestiramina. È consentito un dosaggio inferiore a 400 mg/die di idrossiclorochina orale o inferiore a 250 mg/die di clorochina orale, ma la dose deve essere stabile per almeno 12 settimane prima del giorno 1 fino alla settimana 24 (se l'idrossiclorochina o la clorochina sono state interrotte, deve essere stato ritirato almeno 4 settimane prima del Giorno 1). Altri DMARD devono essere ritirati almeno 4 settimane prima del Giorno 1.
   5. Tripterygium wilfordii: è consentita la terapia in corso, ma la dose deve essere stabile per almeno 12 settimane prima del giorno 1 fino alla settimana 24; se interrotto, il trattamento con T.wilfordii deve essere stato sospeso almeno 2 settimane prima del Giorno 1.
   6. In caso di trattamento in corso con corticosteroidi orali, la dose non deve superare i 10 mg/die di prednisolone o equivalente. Durante le 4 settimane precedenti al basale (giorno 1) la dose deve rimanere stabile fino alla settimana 24; se interrotti, i corticosteroidi orali devono essere stati sospesi almeno 2 settimane prima del Giorno 1.
   7. I corticosteroidi intra-articolari e parenterali non sono consentiti entro 6 settimane prima del giorno 1 basale e per tutta la durata dello studio (fino alla settimana 24), ad eccezione della somministrazione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone 30 minuti prima di ciascuna infusione poiché fa parte dello studio procedure.
   8. Eventuali farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) concomitanti devono essere stabili per almeno 2 settimane prima del Giorno 1; se interrotti, i FANS devono essere stati sospesi almeno 2 settimane prima del giorno 1.
3. Uomini o donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per 12 mesi dopo il completamento o l'interruzione della sperimentazione (ad es. Contraccettivo ormonale, cerotto, dispositivo intrauterino, barriera fisica).

Criteri di esclusione:

1. Classe funzionale ACR IV o sedia a rotelle/letto.
2. Immunodeficienza primaria o secondaria (storia di, o attualmente attiva), inclusa storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana e HIV positivo.
3. Tubercolosi attiva (ad esempio, immagini radiografiche del torace di tubercolosi attiva); per coloro che hanno utilizzato l'antagonista del TNF-α o, a parere dello sperimentatore, sarà testato QUANTIFERON®-TB GOLD e saranno esclusi i pazienti positivi.
4. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association)
5. Malattia polmonare interstiziale (tranne lieve).
6. Allergie note alle proteine ​​del topo o ad altri anticorpi.
7. Anamnesi di cancro inclusi tumori solidi, neoplasie ematologiche e carcinoma in situ (ad eccezione dei partecipanti con precedente carcinoma a cellule basali o squamose resecato e curato, displasia cervicale atipica o carcinoma cervicale di grado I in situ almeno 1 anno prima della visita di screening).
8. Ricezione di un vaccino vivo/attenuato entro 12 settimane prima della visita di screening fino alla settimana 24.
9. Qualsiasi malattia o trattamento (inclusa la bioterapia) che possa comportare un rischio inaccettabile per il soggetto, secondo l'opinione dello sperimentatore
10. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti che stanno pianificando di concepire o allattare durante il periodo di studio o entro 12 mesi dall'ultima somministrazione.
11. Pregressa o attuale malattia infiammatoria delle articolazioni diversa dall'artrite reumatoide (per es., gotta, artrite reattiva, artrite psoriasica, spondiloartropatia sieronegativa, malattia di Lyme) o altra malattia autoimmune sistemica (per es., lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, fibrosi polmonare o malattia di Felty sindrome, sclerodermia, miopatia infiammatoria, malattia mista del tessuto connettivo o qualsiasi sindrome da sovrapposizione).
12. Evidenza di significative malattie concomitanti non controllate come, ma non limitate a, disturbi del sistema nervoso, renali, epatici, endocrini o gastrointestinali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione del paziente.
13. Anticorpi anti-HCV positivi allo screening.
14. Anticorpi anti-TP positivi allo screening.
15. HBsAg o HBcAb positivi o HBV DNA ≥1×103 copie/mL allo screening.
16. Qualsiasi infezione attiva (eccetto l'infezione fungina del letto ungueale) o qualsiasi infezione grave che necessitava di un trattamento antinfettivo ospedalizzato o endovenoso entro 4 settimane prima della visita di screening; o terapia antinfettiva orale entro 2 settimane prima della visita di screening.
17. Anamnesi di gap profondo/infezione tissutale (ad es. fascite, ascesso, osteomielite) entro 52 settimane prima della visita di screening.
18. Infezione grave o opportunistica con esperienza negli ultimi 2 anni secondo il parere dello sperimentatore.
19. Storia di infezione cronica (come pielonefrite cronica, bronchiectasie o osteomielite)
20. Qualsiasi malattia neurologica congenita o acquisita, malattia vascolare o malattia sistemica, in particolare dolore e gonfiore articolare (ad esempio, morbo di Parkinson, paralisi cerebrale, neuropatia diabetica) che possono influenzare la valutazione degli effetti di questo studio.
21. Storia di abuso di alcol, abuso di droghe entro 52 settimane prima della visita di screening (giudicato dall'investigatore).
22. - Ricevuto anticorpo anti-integrina αV o terapia di deplezione cellulare entro 3 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della visita di screening.
23. Intollerante all'iniezione di glucocorticoidi o con controindicazione ai glucocorticoidi.
24. AST o ALT > 2 volte ULN. O emoglobina < 8,0 g/dL. O conta assoluta dei neutrofili < 1,5x109/L. O conta piastrinica < 75x109/L.
25. Partecipazione a qualsiasi studio clinico (entro 12 settimane o entro 5 emivite del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo).