Randomizowane badanie fazy I/II z podwójnie ślepą próbą oceniające PK, PD, bezpieczeństwo i skuteczność między HLX01 a rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie DMARD

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 65 lat, u których od co najmniej 6 miesięcy rozpoznano aktywne RZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, określone na podstawie co najmniej 6 obrzękniętych stawów (liczba 66 stawów) i co najmniej 6 stawów bolesnych (liczba 68 stawów) liczba) podczas badania przesiewowego i linii bazowej (dzień 1) oraz DAS28-CRP >3,2 na Screeningu. Jeśli staw ma zarówno objawy obrzęku, jak i tkliwości, wówczas staw zostanie uwzględniony zarówno w kategorii stawów obrzękniętych, jak i stawów tkliwych.

2. Aktualne leczenie RZS:

   1. Musi obecnie otrzymywać i tolerować doustną lub pozajelitową terapię MTX w dawce 10-25 mg na tydzień przez co najmniej 12 tygodni przed dniem 1. Dawka powinna być stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed Dniem 1. Pacjenci musieli wykazywać niewystarczającą odpowiedź na terapię drobnocząsteczkową lub biologiczną DMARD.
   2. Pacjenci muszą być chętni do przyjmowania doustnego kwasu foliowego (co najmniej 5 mg/tydzień lub zgodnie z lokalną praktyką) lub równoważnego kwasu foliowego podczas całego badania (obowiązkowe leczenie skojarzone w przypadku leczenia MTX).
   3. Niewystarczająca odpowiedź na biologiczne LMPCh: anakinrę i etanercept należy odstawić co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem; tocilizumab należy odstawić co najmniej 12 tygodni przed 1. dniem; inne środki należy odstawić co najmniej 12 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed Dniem 1.
   4. Niewystarczająca odpowiedź na drobnocząsteczkowe DMARD (inne niż MTX): Leflunomid należy odstawić co najmniej 8 tygodni przed 1. dniem lub co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem, jeśli po 11 dniach standardowego wypłukiwania cholestyraminy. Dozwolona jest dawka mniejsza niż 400 mg/dobę doustnej hydroksychlorochiny lub mniejsza niż 250 mg/dobę doustna chlorochina, ale dawka powinna być stabilna przez co najmniej 12 tygodni poprzedzających dzień 1. do tygodnia 24 (jeśli podawanie hydroksychlorochiny lub chlorochiny zostało przerwane, musiało zostać wycofane co najmniej 4 tygodnie przed Dniem 1). Inne DMARD należy wycofać co najmniej 4 tygodnie przed dniem 1.
   5. Tripterygium wilfordii: dozwolona jest terapia ciągła, ale dawka powinna być stabilna przez co najmniej 12 tygodni przed 1. dniem do 24. tygodnia; w przypadku przerwania leczenia T.wilfordii należy je odstawić co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem.
   6. Jeśli pacjent jest obecnie leczony doustnymi kortykosteroidami, dawka nie może przekraczać 10 mg prednizolonu na dobę lub równoważnej dawki. W ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (dzień 1.) dawka musi pozostać stabilna do 24. tygodnia; w przypadku odstawienia kortykosteroidów doustnych należy je odstawić co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem.
   7. Kortykosteroidy podawane dostawowo i pozajelitowo są niedozwolone w ciągu 6 tygodni przed 1. dniem wyjściowym i przez cały okres badania (do 24. tygodnia), z wyjątkiem podania dożylnego 100 mg metyloprednizolonu 30 minut przed każdym wlewem, ponieważ jest to część badania procedury.
   8. Wszelkie stosowane jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) muszą być stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem; w przypadku odstawienia NLPZ muszą zostać odstawione co najmniej 2 tygodnie przed dniem 1.
3. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez 12 miesięcy po zakończeniu lub przerwaniu badania (np. antykoncepcja hormonalna, plaster, wkładka wewnątrzmaciczna, bariera fizyczna).

Kryteria wyłączenia:

1. Klasa funkcjonalna ACR IV lub przykuty do wózka inwalidzkiego/łóżka.
2. Pierwotny lub wtórny niedobór odporności (przebyty lub obecnie czynny), w tym znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności i pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV.
3. Aktywna gruźlica (np. zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej aktywnej gruźlicy); dla tych, którzy stosowali antagonistę TNF-α lub w opinii badacza, QUANTIFERON®-TB GOLD zostanie przebadany, a pacjenci z pozytywnym wynikiem zostaną wykluczeni.
4. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association)
5. Śródmiąższowa choroba płuc (z wyjątkiem łagodnych).
6. Znane alergie na białko mysie lub inne przeciwciała.
7. Historia raka, w tym guzów litych, nowotworów hematologicznych i raka in situ (z wyjątkiem uczestników z wcześniej usuniętym i wyleczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym, atypową dysplazją szyjki macicy lub rakiem szyjki macicy stopnia I in situ co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową).
8. Otrzymanie żywej/atenuowanej szczepionki w ciągu 12 tygodni przed wizytą przesiewową do tygodnia 24.
9. Jakakolwiek choroba lub leczenie (w tym bioterapia), które w opinii badacza mogą stanowić niedopuszczalne ryzyko dla podmiotu
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby planujące zajście w ciążę lub karmienie piersią w okresie badania lub w ciągu 12 miesięcy po ostatnim podaniu.
11. Przebyta lub obecna choroba zapalna stawów inna niż RZS (np. dna moczanowa, reaktywne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, seronegatywna spondyloartropatia, borelioza) lub inne ogólnoustrojowe zaburzenie autoimmunologiczne (np. toczeń rumieniowaty układowy, nieswoiste zapalenie jelit, zwłóknienie płuc lub choroba Felty'ego) zespół chorobowy, twardzina skóry, miopatia zapalna, mieszana choroba tkanki łącznej lub jakikolwiek zespół nakładania się).
12. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, taką jak między innymi zaburzenia układu nerwowego, nerek, wątroby, endokrynologiczne lub żołądkowo-jelitowe, które w opinii badacza wykluczają udział pacjenta.
13. Pozytywne przeciwciała anty-HCV podczas badania przesiewowego.
14. Pozytywne przeciwciała anty-TP podczas badania przesiewowego.
15. Dodatni HBsAg lub HBcAb lub DNA HBV ≥1×103 kopii/ml podczas badania przesiewowego.
16. Każda aktywna infekcja (z wyjątkiem grzybicy łożyska paznokcia) lub każda poważna infekcja wymaga hospitalizacji lub dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową; lub doustnej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 2 tygodni przed wizytą przesiewową.
17. Historia infekcji głębokich szczelin/tkanek (np. zapalenie powięzi, ropień, zapalenie kości i szpiku) w ciągu 52 tygodni przed wizytą przesiewową.
18. W opinii badacza w ciągu ostatnich 2 lat wystąpiło ciężkie lub oportunistyczne zakażenie.
19. Historia przewlekłych infekcji (takich jak przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek, rozstrzenie oskrzeli lub zapalenie kości i szpiku)
20. Każda wrodzona lub nabyta choroba neurologiczna, naczyniowa lub ogólnoustrojowa, zwłaszcza ból i obrzęk stawów (np. choroba Parkinsona, porażenie mózgowe, neuropatia cukrzycowa), które mogą mieć wpływ na ocenę wyników tego badania.
21. Historia nadużywania alkoholu, nadużywania narkotyków w ciągu 52 tygodni przed wizytą przesiewową (w ocenie badacza).
22. Otrzymał przeciwciała anty-integryna αV lub terapię deplecji komórek w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed wizytą przesiewową.
23. Nie toleruje iniekcji glikokortykoidów lub ma przeciwwskazania do podawania glikokortykoidów.
24. AST lub ALT >2 razy GGN. Lub hemoglobina < 8,0 g/dl. Lub bezwzględna liczba neutrofili < 1,5x109/l. Lub liczba płytek krwi < 75x109/l.
25. Uczestniczył w jakimkolwiek badaniu klinicznym (w ciągu 12 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy).