Účinnost 20 mg parekoxibu jako doplňku k 0,75% ropivakainu při blokádě supraklavikulárního brachiálního plexu pro operace horní končetiny (RCT)

Blokáda brachiálního plexu (BPB) se těší všudypřítomné oblibě při operacích horních končetin. Existuje několik běžných technik pro BPB a jednou z nejčastěji používaných je supraklavikulární BPB, protože poskytuje rychlý nástup, účinnou, bezpečnou a hustou anestézii. chirurgické postupy, které zahrnují proximální střední humerus až po distální ruku. V současné době je většina technik BPB široce prováděna pod ultrazvukovým vedením, aby se zvýšila úspěšnost BPB a snížily se její komplikace.

Existuje několik doplňkových léků, které lze smíchat s lokálními anestetiky (např. ropivakain) k urychlení nástupu a prodloužení trvání BPB a minimalizaci rizika předávkování a toxicity spojeného s lokální anestezií (LA). Parecoxib, proléčivo valdekoxibu, je ideální volbou pro takovou kombinaci díky svému vynikajícímu profilu toxicity. Působí inhibicí funkce konstitutivní COX-2, izoformy cyklooxygenázy (COX), což má za následek snížení prostaglandinu H2 a Syntéza E2. V důsledku toho to snižuje nocicepci snížením excitability senzorických neuronů a hyperalgezie související s bradykininem.

Dosud existuje pouze jedna studie, která zkoumá účinnost parekoxibu jako doplňku k ropivakainu u pacientů vyžadujících BPB prováděnou axilárním přístupem při operacích horních končetin. Účinnost doplňkového parekoxibu u BPB prováděného supraklavikulárním přístupem však stále není plně prozkoumána. Proto se tato klinická studie snaží vyhodnotit účinnost parekoxibu s přídavnou léčbou u supraklavikulární BPB.

Jedná se o randomizovanou klinickou studii se dvěma paralelními skupinami, aktivně kontrolovanou jedním centrem, dvojitě zaslepenou (účastník a hodnotitelé výsledků), která srovnává účinky parekoxibu jako doplňku k ropivakainu. Tento zkušební protokol byl schválen Výborem pro výzkum lidské etiky (HERC) Univerzity vědy v Malajsii dne 20. června 2016 a všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Účastníci studie byli poté randomizováni do bloku s použitím velikosti bloku 4 s vyváženým poměrem přidělení 1:1 bez jakékoli kovariátní stratifikace. Randomizace bloku byla provedena pomocí návrhu permutovaných bloků s náhodnými čísly generovanými balíkem generátoru náhodných čísel ve Stata 9.0. To provedl nezávislý statistik třetí strany. Aby se zabránilo zkreslení výběru, byla alokační sekvence uchovávána v souboru STATA 9.0 chráněném heslem, který byl přístupný pouze nezávislým statistikům třetí strany. Sekvence přidělení léčby byla odhalena až poté, co byl účastník studie řádně přijat a následně randomizován k přidělení léčby. Aby se předešlo zkreslení zjišťování a výkonu, byli účastníci studie a nezávislí posuzovatelé (2. zdravotníci) chráněni před znalostmi o typu přijaté intervence. Intervenci však provedl primární zkoušející, který nebyl zaslepený vůči druhu intervence, kterou obdržel účastník studie.

Aby se účastníci a hodnotitelé výsledků maskovali podle typů intervencí, které účastníci obdrželi, každá vizuálně nerozlišitelná injekční stříkačka obsahující jeden ze 2 typů intervence byla předplněna do 20 ml a označena číselnými kódy nezávislým lékárníkem třetí strany předtím, než byli hlavním vyšetřovatelem (Vivekananda Gunasekaran) odesláni na operační sál (OT) k administraci intervence.

PODROBNOSTI PRÁVĚNÝCH ZÁSAHŮ

Premedikace byla poprvé předepsána ráno před operací. Po příjezdu na OT podstoupili všichni účastníci studie standardní anesteziologické monitorování relevantních klinických parametrů (základní krevní tlak (BP), saturační tlak kyslíku (spO2), elektrokardiografie (EKG) a srdeční frekvence (HR)), které byly získány pomocí el. B30 monitor (Stimuplex D® plus 50 mm, B. Braun, Melsungen, Německo) a zdokumentován před zahájením BPB. Následně byl zaveden IV přístup pomocí alespoň 20G IV kanyly, která byla zavedena na vybranou ruku účastníků studie.

Intravenózní (IV) podání Ringerova roztoku laktátu (B. Braun, Melsungen, Německo) v dávce 10 ml/kg byla podána před provedením bloku. Blokáda brachiálního plexu (BPB) byla provedena v rohu bloku u zotavovací šachty. Byl připraven a pořízen lékový režim a další standardní vybavení pro BPB, mezi něž patří:

• 5 ml lignokainu 2% pro kožní infiltraci
• 20 ml ropivakainu (Naropin®, Astrazeneca) 0,75 % + 20 mg parekoxibu (Dynastat®, Pfizer) (1 ml) ---Skupina A
• 20 ml ropivakainu 0,75% + 1 ml normálního fyziologického roztoku----Skupina B.
• Ultra sonografický stroj (Mindray® verze M5, Mindray, Shenzen, Čína) s vysokofrekvenční (10-15MHz) lineární sondou
• 50 až 80 mm 22 G izolovaná bloková jehla periferního nervu. (Vygon, Francie)
• 2% chlorhexidin v 70% roztoku isopropylalkoholu pro čištění pokožky

BPB byla implementována jediným operátorem (hlavní výzkumník, Vivekananda Gunasekaran) a hodnocena nezávislým 2. odpovědným lékařem, který byl zaslepený vůči podávané léčbě. Během procedury nebyl použit žádný periferní nervový stimulátor. Podrobné popisy technik používaných v BPB jsou následující:

• Areál bloku bude vyčištěn a zahalen. Americká sonda byla také zahalena kvůli postupu.

• SUPRCLAVIKULÁRNÍ TECHNIKA BPB

  • Subjekty byly umístěny napůl vleže s hlavou otočenou na kontralaterální stranu s ipsilaterálním ramenem mírně zvýšeným polštářem.
  • U všech pacientů před blokádou byl proveden explorativní sken umístěním sondy na koronální šikmou rovinu nad klíční kost.
  • Poté byla identifikována hypoechogenní a pulzující supraklavikulární tepna, která ležela nad hyper echogenním prvním žebrem. Při zachování pohledu na tepnu byla poté sonda nakloněna, dokud nebylo současně vidět jak první žebro, tak pohrudnice.
  • Po preparaci kůže a zakrytí byla sonda následně umístěna do supraklavikulární jamky a na cílenou stranu jehly bude aplikována subkutánní infiltrace
  • Jehla byla poté zavedena z laterálního do mediálního směru v dlouhé ose snímače (technika v rovině).
  • Poté bylo injikováno devatenáct (19) ml 0,75% ropivakainu a 1 ml 20 mg parekoxibu (skupina I: parecoxib + ropivakain) nebo 19 ml samotného 0,75% roztoku plus 1 ml normálního fyziologického roztoku (skupina II: samotný ropivakain). „rohová kapsa“. Adrenalin nebyl přidán do žádného roztoku.
  • Zbývajících 5 ml bylo později injikováno do bodu přibližně na úrovni horního/cefalického aspektu podklíčkové tepny, ale ne dále než 1 cm laterálně od tepny

Bolest související s blokovým výkonem byla poté vyhodnocena ihned po odstranění jehly tak, že pacient byl požádán, aby slovně kvantifikoval úroveň bolesti pomocí skóre mezi 0 až 10 (0 znamená žádnou bolest, 10 znamená nesnesitelnou bolest). Účastníci studie byli vyřazeni ze studie a byla jim podána záchranná medikace, pokud došlo k jednomu z následujících kritérií pro stažení:

• U pacienta se vyvinula lokální anestetická toxicita (záchvat)
• U pacienta se rozvinula hemodynamicky nestabilita bradykardie/hypotenze)
• U pacienta se vyvinula anafylaxe

Postupy pro hodnocení senzorického a motorického bloku jsou následující:

• POSOUZENÍ SMYSLOVÉHO BLOKU

  o Senzorická blokáda byla hodnocena každých 5 minut během prvních 30 minut po dokončení aplikace léku. Velikost senzorické blokády je odstupňována takto:

• Stupeň 0 = normální smyslová odezva
• Stupeň 1 = snížené smyslové vnímání (částečná smyslová blokáda)

• Stupeň 2 = žádný pocit (úplná senzorická blokáda).

  • Senzorická ztráta byla potvrzena ztrátou pocitu chladu pomocí 10ml lahvičky se studeným fyziologickým roztokem a pocitem píchnutí špendlíkem pomocí 23G jehly ve všech dermatomech brachiálního plexu (stupeň 2).
  • Čas nula byl definován jako čas, ve kterém byla LA zcela injikována.
  • Úspěch senzorické blokády byl definován jako kompletní senzorická blokáda špendlíkem ve všech dermatomech brachiálního plexu (C5-T1).
  • Blokáda byla považována za neúplnou, pokud je pro kompletní anestezii potřeba jakékoli doplňkové lokální anestetikum.
  • Blokáda byla považována za neúspěšnou, pokud požadovaný objem neposkytoval kompletní anestezii nebo byla před operací nutná konverze do celkové anestezie.
  • Celková anestezie byla rutinně prováděna intravenózní indukcí (sedativa), krátkodobě působícími opioidy a svalovým relaxantem

• POSOUZENÍ BLOKOVÁNÍ MOTORU

  o Motorický blok byl hodnocen podle schopnosti subjektu ohýbat loket a ruku proti gravitaci. To bylo následně hodnoceno podle následující stupnice:

• Stupeň 1: schopnost ohnout nebo prodloužit předloktí
• Stupeň 2: schopnost ohýbat nebo natahovat pouze zápěstí a prsty
• Stupeň 3: schopnost ohýbat nebo natahovat pouze prsty
• Stupeň 4: neschopnost hýbat předloktím, zápěstím a prsty

• INTRACHIRURGICKÁ POSOUZENÍ

  • Požadavek doplnění bloku, infiltrace operační rány a pacientem požadovaná sedace nebo celková anestezie
  • Úspěšnost chirurgické anestezie byla definována jako operace bez požadavků na doplnění bloku, celková anestezie (podávaná při neúplné blokádě) nebo infiltrace místa chirurgického zákroku
  • Hemodynamické monitorování bylo provedeno na začátku, po injekci LA, po 15 minutách, 30 minutách, 1 hodině blokové procedury a po dokončení operace

• POOPERAČNÍ POSOUZENÍ

  • Trvání senzorické a motorické blokády bylo hodnoceno na půlhodinové bázi (až 12 hodin po operaci) během pooperačního období.
  • Pacientem kontrolovaná analgezie (PCA) morfin nebo IV tramadol byl podáván jako záchranná analgezie.
  • Skóre bolesti bylo hodnoceno pomocí vizuální hodnotící škály (VRS) (0-10), kde byla bolest hodnocena, když pacienti odpočívali 1, 2, 4, 12, 24 hodin po operaci.
  • Rovněž byla dokumentována doba trvání analgezie (časový interval od ukončení aplikace lokálního anestetika do první potřeby záchranné analgezie ve formě PCA morfinu nebo IV tramadolu) a množství spotřebovaného morfinu nebo tramadolu během pooperačních 24 hodin.
  • Byly také zaznamenány jakékoli známky komplikací (např. modřiny/otoky v místě bloku, bolest na hrudi/dýchací potíže, dysestézie/svalová slabost v operované končetině nesouvisející s místem operace).
  • Chirurgové byli upozorněni, aby hlásili jakékoli neurologické problémy nesouvisející s chirurgickým zákrokem během klinických kol před propuštěním pacientů z nemocnice.
  • Anestetické preference (jeden z následujících: 1) BPB; 2) blok pod hlubokou sedací; 3) blok pod GA).
  • Poté byl zaznamenán preferovaný blok pro budoucí ruční operace.

URČENÍ VELIKOSTI VZORKU

Velikost vzorku byla vypočtena pomocí metody analýzy výkonu. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05, síla (1 – chyba 2. typu) na 0,80 a míra odpadnutí 20 %. Na základě standardní odchylky 140 minut a předpokládaného průměrného rozdílu v celkové délce trvání senzorického bloku 104 minut je celková velikost vzorku 39 subjektů na intervenční rameno.

STATISTICKÉ ANALÝZY

Data byla analyzována pomocí Statistical Package for Social Science pro Windows verze 23 (SPSS 23) a Stata verze 11. Chybějící data byla podle Rubinova mechanismu chybějících dat považována za chybějící náhodně (MAR). K vyřešení problému s chybějícími daty byla poté použita vícenásobná imputace. Data byla popisně shrnuta pomocí průměru a standardních odchylek (nebo mezikvartilového rozmezí) pro spojité výsledky nebo frekvence a procenta pro kategorické proměnné. K vyřešení chybějících dat pak byla použita vícenásobná imputace. Průměrné rozdíly v kontinuálních výsledných proměnných (počátek a trvání senzorických a motorických blokád) mezi intervenčními rameny byly analyzovány pomocí nezávislého t-testu nebo Mann-Whitneyho testu. Pro kategorické výsledné proměnné (kompletní motorické a senzorické blokády po 30 minutách na zásah) byly použity Chí-kvadrát nebo Fisherovy exaktní testy. Předpoklady normality a homogenity rozptylů byly kontrolovány pomocí histogramu s překrývajícími normálními grafy, krabicovými grafy, Mann-Whitneyho (normalita) a Leveneovým testem (homoscedasticita reziduí).