Skuteczność parekoksybu w dawce 20 mg jako dodatku do 0,75% ropiwakainy w blokadzie nadobojczykowego splotu ramiennego w chirurgii kończyny górnej (RCT)

Blokada splotu ramiennego (BPB) cieszy się wszechobecną popularnością w operacjach kończyn górnych. Istnieje kilka powszechnych technik BPB, a jedną z najczęściej stosowanych jest nadobojczykowa BPB, ponieważ zapewnia szybkie, skuteczne, bezpieczne i gęste znieczulenie zabiegi chirurgiczne obejmujące proksymalną środkową część kości ramiennej do dystalnej ręki. Obecnie większość technik BPB jest szeroko stosowana pod kontrolą USG w celu zwiększenia wskaźnika powodzenia BPB i zmniejszenia powikłań.

Istnieje kilka leków pomocniczych, które można mieszać z miejscowymi środkami znieczulającymi (np. ropiwakaina), aby przyspieszyć początek i wydłużyć czas trwania BPB oraz zminimalizować ryzyko przedawkowania i toksyczności związanej ze znieczuleniem miejscowym (LA). Parekoksyb, prolek waldekoksybu, jest idealnym wyborem do takiego połączenia ze względu na doskonały profil toksyczności. Działa poprzez hamowanie funkcji konstytutywnej COX-2, izoformy cyklooksygenazy (COX), co powoduje zmniejszenie prostaglandyny H2 i Synteza E2. W konsekwencji zmniejsza to nocycepcję poprzez zmniejszenie pobudliwości neuronów czuciowych i przeczulicy bólowej związanej z bradykininą.

Jak dotąd istnieje tylko jedno badanie oceniające skuteczność parekoksybu jako dodatku do ropiwakainy u pacjentów wymagających BPB z dostępu pachowego podczas operacji kończyny górnej. Jednak skuteczność wspomagającego parekoksybu w BPB z dostępu nadobojczykowego nadal nie jest w pełni zbadana. Dlatego niniejsze badanie kliniczne ma na celu ocenę skuteczności wspomagającego parekoksybu w nadobojczykowym BPB.

Jest to randomizowane, prowadzone w dwóch równoległych grupach, jednoośrodkowe, podwójnie ślepe badanie kliniczne z kontrolą aktywną (uczestnicy i osoby oceniające wyniki), porównujące działanie parekoksybu jako dodatku do ropiwakainy. Ten protokół próbny został zatwierdzony przez Komitet ds. Badań nad Etyką Człowieka (HERC) University of Science Malaysia w dniu 20 czerwca 2016 r., a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Uczestnicy badania zostali następnie losowo przydzieleni do bloków przy użyciu bloku o rozmiarze 4 ze zrównoważonym współczynnikiem przydziału 1: 1 bez stratyfikacji współzmiennych. Randomizacja bloków została przeprowadzona przy użyciu permutowanego projektu bloków, z liczbami losowymi wygenerowanymi przez pakiet generatora liczb losowych w Stata 9.0. Zostało to przeprowadzone przez niezależnego statystyka będącego stroną trzecią. Aby zapobiec stronniczości wyboru, sekwencja alokacji była przechowywana w chronionym hasłem pliku STATA 9.0, który był dostępny tylko dla niezależnego statystyka strony trzeciej. Kolejność przydziału leczenia została ujawniona dopiero po prawidłowej rekrutacji uczestnika badania, a następnie randomizacji do przydziału leczenia. Aby zapobiec stronniczości w ustaleniach i wynikach, uczestnicy badania i niezależni asesorzy (2. oficerowie medyczni) byli chronieni przed znajomością rodzaju otrzymanej interwencji. Jednak interwencja była przeprowadzana przez głównego badacza, który nie był zaślepiony na rodzaj interwencji otrzymanej przez uczestnika badania.

Aby zamaskować uczestników i osoby oceniające wyniki przed rodzajami interwencji otrzymanych przez uczestników, każda wizualnie nierozróżnialna strzykawka zawierająca jeden z 2 rodzajów interwencji została wstępnie napełniona do 20 ml i oznaczona numerami kodowymi przez niezależnego farmaceutę będącego stroną trzecią, zanim zostali wysłani na salę operacyjną (OT) w celu przeprowadzenia interwencji przez głównego badacza (Vivekananda Gunasekaran).

SZCZEGÓŁY PRZEPROWADZONYCH INTERWENCJI

Premedykację po raz pierwszy przepisano rano w dniu zabiegu. Po przybyciu na SOR wszyscy uczestnicy badania zostali poddani standardowej kontroli anestezjologicznej pod kątem odpowiednich parametrów klinicznych (wyjściowe ciśnienie krwi (BP), ciśnienie nasycenia tlenem (spO2), elektrokardiografia (EKG) oraz tętno (HR)), które uzyskano za pomocą aparatu elektrycznego Monitor B30 (Stimuplex D® plus 50 mm, B. Braun, Melsungen, Niemcy) i udokumentowane przed rozpoczęciem BPB. Następnie wprowadzono dostęp dożylny za pomocą kaniuli dożylnej co najmniej 20G, którą wprowadzono na wybraną rękę uczestników badania.

Dożylne (IV) nasycenie roztworem mleczanu Ringera (B. Braun, Melsungen, Niemcy) w dawce 10 ml/kg podano przed wykonaniem blokady. Blokada splotu ramiennego (BPB) została wykonana w rogu bloku w zatoce rekonwalescencji. Przygotowano i nabyto reżim leków i inne standardowe wyposażenie dla BPB, w tym:

• 5 ml Lignocaine 2% do infiltracji skóry
• 20 ml Ropiwakainy (Naropin®, Astrazeneca) 0,75% + 20 mg Parekoksybu (Dynastat®, Pfizer) (1 ml) ---Grupa A
• 20 ml ropiwakainy 0,75% + 1 ml normalnej soli fizjologicznej ---- grupa B.
• Aparat ultrasonograficzny (Mindray® wersja M5, Mindray, Shenzen, Chiny) z sondą liniową o wysokiej częstotliwości (10-15MHz)
• 50 do 80 mm 22 G izolowana igła blokująca nerwy obwodowe. (Wygon, Francja)
• 2% chlorheksydyna w 70% roztworze alkoholu izopropylowego do oczyszczania skóry

BPB zostało wdrożone przez jednego operatora (głównego badacza, Vivekanandę Gunasekaran) i ocenione przez niezależnego drugiego oficera medycznego, który nie wiedział o zastosowanym leczeniu. Podczas zabiegu nie zastosowano stymulatora nerwów obwodowych. Szczegółowe opisy technik stosowanych w BPB są następujące:

• Miejsce bloku zostanie oczyszczone i udrapowane. Sonda US również została udrapowana do zabiegu.

• NADobojczykowa technika BPB

  • Badani byli ułożeni w pozycji półleżącej z głową zwróconą w przeciwną stronę z barkiem po tej samej stronie lekko uniesionym z poduszką.
  • U wszystkich pacjentów przed blokadą wykonano badanie eksploracyjne, umieszczając sondę w płaszczyźnie skośnej wieńcowej powyżej obojczyka.
  • Następnie zidentyfikowano hipoechogeniczną i pulsującą tętnicę nadobojczykową, która znajdowała się powyżej hiperechogenicznego pierwszego żebra. Utrzymując widok tętnicy, sondę następnie ustawiano pod kątem, aż zarówno pierwsze żebro, jak i opłucna były widoczne jednocześnie.
  • Po przygotowaniu skóry i obłożeniu, sondę następnie umieszczano w dole nadobojczykowym i wykonywano infiltrację podskórną po docelowej stronie igły
  • Następnie igłę wprowadzano z kierunku bocznego do przyśrodkowego wzdłuż długiej osi przetwornika (technika w płaszczyźnie).
  • Następnie wstrzyknięto dziewiętnaście (19) ml 0,75% ropiwakainy i 1 ml 20 mg parekoksybu (grupa I: parekoksyb + ropiwakaina) lub 19 ml samego 0,75% ropiwakainy plus 1 ml soli fizjologicznej (grupa II: sama ropiwakaina). „kieszonka narożna”. Do żadnego roztworu nie dodano adrenaliny.
  • Pozostałe 5 ml zostało później wstrzyknięte do punktu w przybliżeniu na wysokości górnej/głowowej części tętnicy podobojczykowej, ale nie dalej niż 1 cm w bok od tętnicy

Ból związany z wykonaniem bloku oceniano następnie natychmiast po wyjęciu igły, prosząc pacjenta o ustne określenie poziomu bólu przy użyciu wyniku od 0 do 10 (0 oznacza brak bólu, 10 oznacza rozdzierający ból). Uczestników badania wycofano z badania i podano leki ratunkowe, jeśli wystąpiło jedno z następujących kryteriów wycofania:

• U pacjenta rozwinęła się toksyczność miejscowego środka znieczulającego (napad padaczkowy)
• u pacjenta rozwinęła się niestabilność hemodynamiczna bradykardia/niedociśnienie)
• U pacjenta rozwinęła się anafilaksja

Procedury oceny blokady czuciowo-motorycznej są następujące:

• OCENA BLOKU CZUJĄCEGO

  o Blokadę sensoryczną oceniano co 5 minut w ciągu pierwszych 30 minut po zakończeniu podawania leku. Stopień blokady czuciowej ocenia się następująco:

• Stopień 0 = prawidłowa reakcja sensoryczna
• Stopień 1 = zmniejszona percepcja sensoryczna (częściowa blokada sensoryczna)

• Stopień 2 = brak czucia (całkowita blokada czuciowa).

  • Utrata czucia została potwierdzona przez utratę czucia zimna przy użyciu 10 ml zimnej butelki z solą fizjologiczną i czucia nakłucia igły 23G we wszystkich dermatomach splotu ramiennego (stopień 2).
  • Czas zero zdefiniowano jako czas, w którym LA został całkowicie wstrzyknięty.
  • Powodzenie blokady czuciowej zdefiniowano jako całkowitą blokadę czuciową nakłucia szpilką we wszystkich dermatomach splotu ramiennego (C5-T1).
  • Blokadę uznano za niekompletną, jeśli do pełnego znieczulenia potrzebne jest dodatkowe znieczulenie miejscowe.
  • Blok uznawano za nieskuteczny, jeśli żądana objętość nie zapewniała pełnego znieczulenia lub przed operacją konieczne było przejście do znieczulenia ogólnego.
  • Rutynowo wykonywano znieczulenie ogólne z dożylnym środkiem indukującym (sedację), krótko działającymi opioidami i środkiem zwiotczającym mięśnie

• OCENA BLOKU SILNIKA

  o Blok motoryczny oceniano na podstawie zdolności osoby badanej do zginania łokcia i ręki wbrew grawitacji. Zostało to następnie ocenione według następującej skali:

• Stopień 1: zdolność zginania lub prostowania przedramienia
• Stopień 2: zdolność zginania lub prostowania tylko nadgarstka i palców
• Stopień 3: zdolność do zginania lub prostowania tylko palców
• Stopień 4: niemożność poruszania przedramieniem, nadgarstkiem i palcami

• OCENY ŚRÓDCHIRURGICZNE

  • Konieczność uzupełnienia blokady, naciekania rany chirurgicznej oraz żądanej przez pacjenta sedacji lub znieczulenia ogólnego
  • Sukces znieczulenia chirurgicznego zdefiniowano jako operację bez konieczności uzupełniania blokady, znieczulenia ogólnego (podawanego przy niecałkowitej blokadzie) lub naciekania pola operowanego
  • Monitorowanie hemodynamiczne przeprowadzono na początku badania, po wstrzyknięciu LA, po 15 min, 30 min, 1 godzinie zabiegu blokady i po zakończeniu zabiegu

• OCENA POOPERACYJNA

  • Czas trwania blokady czuciowej i motorycznej oceniano co pół godziny (do 12 godzin po operacji) w okresie pooperacyjnym.
  • Analgezję kontrolowaną przez pacjenta (PCA) morfinę lub tramadol dożylny podawano jako środek przeciwbólowy doraźny.
  • Ocenę bólu oceniano za pomocą wizualnej skali oceny (VRS) (0-10), w której oceniano ból, gdy pacjenci odpoczywali 1, 2, 4, 12, 24 godziny po operacji.
  • Dokumentowano również czas trwania analgezji (czas od zakończenia podawania środka miejscowo znieczulającego do pierwszej potrzeby doraźnej analgezji w postaci morfiny PCA lub tramadolu dożylnego) oraz ilość morfiny lub tramadolu zużytego w ciągu 24 godzin po operacji.
  • Odnotowywano również wszelkie objawy powikłań (np. siniaki/obrzęk w miejscu blokady, ból w klatce piersiowej/trudności w oddychaniu, zaburzenia czucia/osłabienie mięśni kończyny operowanej niezwiązane z miejscem operacji).
  • Chirurdzy zostali ostrzeżeni, aby zgłaszać wszelkie problemy neurologiczne niezwiązane z operacją podczas rund klinicznych przed wypisaniem pacjentów ze szpitala.
  • Preferencje anestezjologiczne (jedno z poniższych: 1) BPB; 2) blok w głębokiej sedacji; 3) blok pod GA).
  • Następnie zapisano preferowany blok dla przyszłych operacji ręcznych.

OKREŚLENIE WIELKOŚCI PRÓBKI

Liczebność próby obliczono metodą analizy mocy. Poziom istotności ustalono na 0,05, moc (1 – błąd typu 2) na 0,80, a współczynnik rezygnacji na poziomie 20%. W oparciu o odchylenie standardowe wynoszące 140 minut i hipotetyczną średnią różnicę w całkowitym czasie trwania bloku czuciowego wynoszącą 104 minuty, całkowita wielkość próby wynosi 39 osób na ramię interwencji.

ANALIZY STATYSTYCZNE

Dane zostały przeanalizowane przy użyciu Statistical Package for Social Science for Windows w wersji 23 (SPSS 23) i Stata w wersji 11. Brakujące dane były traktowane jako brakujące losowo (MAR) w ramach mechanizmu brakujących danych Rubina. Następnie zastosowano wielokrotne imputacje, aby rozwiązać problem brakujących danych. Dane podsumowano opisowo za pomocą średnich i odchyleń standardowych (lub przedziału międzykwartylowego) dla wyników ciągłych lub częstotliwości i procentów dla zmiennych kategorycznych. Następnie zastosowano wielokrotne imputacje w celu rozwiązania brakujących danych. Średnie różnice w ciągłych zmiennych wyników (początek i czas trwania blokad czuciowych i motorycznych) między ramionami interwencji analizowano za pomocą niezależnego testu t lub testu Manna-Whitneya. Dla kategorycznych zmiennych wynikowych (całkowite blokady ruchowe i czuciowe po 30 minutach na interwencję) wykorzystano dokładne testy Chi-kwadrat lub Fischera. Założenia o normalności i jednorodności wariancji zostały sprawdzone za pomocą histogramu z nałożonymi wykresami normalnymi, wykresów pudełkowych, testów Manna-Whitneya (normalność) i Levene'a (homoscedastyczność reszt).