Regorafenib a methotrexát v léčbě účastníků s recidivujícím nebo metastatickým KRAS mutovaným nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic, který je recidivující nebo metastatický.
• Dokumentace patogenní mutace KRAS
• Předchozí přijetí alespoň jedné systémové terapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění NEBO předchozí přijetí adjuvantní systémové terapie během 6 měsíců od zařazení; počet předchozích povolených terapií není omezen
• Předchozí systémová léčba musí být dokončena do 2 týdnů od studijní léčby, buď se zlepšením klinicky významných toxicit souvisejících s léčbou na stupeň 0-1 NEBO stabilizací na novou výchozí hodnotu
• Dříve léčené OR asymptomatické neprogredující < 1 cm neléčené mozkové metastázy jsou povoleny
• Měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm^3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000 /mm^3
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočtený (Cockcroft Gaultův vzorec) nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5x ULN
• Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3x ULN (≤ 5x ULN u pacientů s jaterním postižením jejich rakoviny)
• Musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky
• Ženy-pacientky ve fertilním věku a muži-pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce nebo souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuální aktivity počínaje okamžikem podepsání informovaného souhlasu, a to nejméně 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby; ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy se nepovažují za těhotné

Kritéria vyloučení:

• Dříve léčena regorafenibem
• Známá alergie na regorafenib nebo methotrexát
• V současné době dostává jinou systémovou standardní nebo hodnocenou protinádorovou léčbu; předchozí hodnocená léčba musí být dokončena do 4 poločasů (pokud jsou známy) nebo do 2 týdnů, podle toho, co je delší; maximální vymývání hodnocené terapie nepřesáhne 4 týdny před studovanou léčbou; povoleny léky na kosti, jako jsou bisfosfonáty a receptorový aktivátor nukleárního faktoru kappa-Β (RANK)
• Leptomeningeální onemocnění dokumentované cytologií mozkomíšního moku (CSF).

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak > 140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg při opakovaných měřeních, tj. 3 nebo více samostatných dnů v rámci jednoho týdne) i přes optimální lékařskou péči
  • Městnavé srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) třída III nebo vyšší
  • Aktivní onemocnění koronárních tepen (tj. nestabilní nebo nově vzniklá angina pectoris do 3 měsíců od studijní léčby; infarkt myokardu do 6 měsíců od studijní léčby)
  • Klinicky významné srdeční arytmie jiné než flutter/fibrilace síní
  • Cévní mozková příhoda, včetně přechodných ischemických ataků, do 6 měsíců od studijní léčby
  • Jiné klinicky významné arteriální příhody, s výjimkou kontrolované asymptomatické plicní embolie, během 6 měsíců od studijní léčby
• Klinicky významné krvácení nebo krvácivá příhoda do 1 měsíce od studijní léčby
• Nekontrolovaný symptomatický pleurální výpotek nebo ascites
• Známá aktivní další malignita, která prochází systémovou léčbou nebo u níž se očekává, že bude během trvání účasti ve studii podstupovat
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá současná aktivní hepatitida B (tj. hepatitida [Hep] B pozitivní na deoxyribonukleovou kyselinu [DNA] v předchozích 3 měsících) nebo infekce hepatitidy C (tj. Hep C ribonukleová kyselina [RNA] pozitivní v předchozích 3 měsících)
• Velký chirurgický zákrok (např. zahrnující otevření velké tělesné dutiny) do 4 týdnů od studijní léčby; to neplatí pro výkony s nízkým rizikem (tj. torakocentéza; paracentéza; zavedení hrudní trubice/katétru PleurX; zavedení linky; jehlová biopsie nádoru; a bronchoskopie)
• Přítomnost klinicky významné nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti

• Souběžná léčba požadovaná v době první dávky hodnocené léčby, včetně:

  • Silné inhibitory CYP3A4 a induktory CYP3A4
  • Pravidelné užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), inhibitorů protonové pumpy a probenecidu
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího, včetně zneužívání návykových látek, zdravotních, psychologických nebo sociálních podmínek, které činí pacienta nevhodným pro účast ve studii nebo mohou narušovat účast pacienta ve studii