Studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, vlivu potravy, farmakokinetiky a farmakodynamiky FOR-6219

ČÁST I a II (ženy po menopauze):

Kritéria pro zařazení:

• Zdravé kavkazské dobrovolnice ve věku 45 až 65 let (včetně) při screeningu.
• Dobrovolnice musí být buď přirozeně (spontánně) postmenopauzální: Přirozená (spontánní) postmenopauza je definována jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny se screeningovou hladinou folikuly stimulujícího hormonu > 25,8 IU/l a sérem 17β-estradiolu hladiny nižší než 183 pmol/l (nebo místní laboratorní hladiny pro postmenopauzu) NEBO museli mít bilaterální ooforektomii/bilaterální salpingo-ooforektomii. Ženy po hysterektomii lze zařadit pouze v případě, že prodělaly oboustrannou ooforektomii.
• Dobrovolníci, kteří neužívají hormonální substituční terapii (HRT).
• Má tělesnou hmotnost mezi 50 kg a 100 kg včetně a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0-32,0 kg/m^2 včetně.
• Uspokojivé lékařské posouzení bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak je stanoveno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi, 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) a klinickým laboratorním hodnocením (hematologie, biochemie, koagulace a analýza moči), u nichž je přiměřená pravděpodobnost, že interferují s účast dobrovolníka ve studii nebo schopnost dokončit studii podle hodnocení zkoušejícího.
• Schopnost poskytnout písemný, osobně podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu s pokynem E6 (R2) (2016) Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) a platnými předpisy před dokončením jakékoli postupy související se studiem.
• Schopnost spolknout více tobolek najednou nebo (po sobě) jednu tobolku najednou.
• Porozumění, schopnost a ochota plně dodržovat studijní postupy a omezení.

Kritéria vyloučení:

• Ženy po menopauze s méně než 12měsíční amenoreou nebo ženy s amenoreou z jiných zdravotních příčin.
• Současné nebo opakující se onemocnění (např. kardiovaskulární, hematologické, neurologické, endokrinní, imunologické, ledvinové, jaterní nebo gastrointestinální nebo jiné stavy), které by mohly ovlivnit účinek, absorpci nebo likvidaci FOR-6219 nebo by mohly ovlivnit klinická hodnocení nebo klinická laboratorní hodnocení .
• Současná nebo relevantní historie fyzického nebo psychiatrického onemocnění, které není stabilní nebo může vyžadovat změnu léčby, použití zakázaných terapií během studie nebo je nepravděpodobné, že subjekt plně splní požadavky studie nebo studii nedokončí, nebo jakýkoli stav který představuje nepřiměřené riziko z hodnoceného produktu nebo postupů studie.
• Jakákoli jiná významná nemoc nebo porucha, která podle názoru zkoušejícího může vystavit subjekt riziku z důvodu účasti ve studii, může ovlivnit výsledek studie nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
• Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících srdečních stavů: známé strukturální srdeční abnormality; rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; srdeční synkopa nebo recidivující idiopatická synkopa; klinicky významné srdeční příhody související se cvičením.
• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG nebo klinicky významné abnormality, které mohou interferovat s interpretací korigovaných změn QT (QTc) intervalu.

• Má vitální funkce trvale mimo následující normální rozsah. Krevní tlak vleže (po nejméně 5 minutách klidu vleže):

  • Systolický krevní tlak: 90 - 145 mmHg.
  • Diastolický krevní tlak: 40 - 95 mmHg.
• Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab) při screeningu.
• Důkaz o těhotenství.
• Jakékoli jiné abnormální nálezy na vitálních funkcích, EKG, fyzikálním vyšetření nebo laboratorním vyhodnocení vzorků krve a moči, o kterých zkoušející usoudí, že pravděpodobně narušují studii nebo představují další riziko při účasti.
• Pozitivní výsledky testů na alkohol nebo drogy.
• Anamnéza nebo klinický důkaz zneužívání návykových látek a/nebo alkoholu během dvou let před screeningem.
• Užívání tabáku v jakékoli formě (např. kouření nebo žvýkání) nebo jiných produktů obsahujících nikotin v jakékoli formě (např. žvýkačky, náplasti, elektronické cigarety) během tří měsíců před plánovaným prvním dnem dávkování.
• Užil jakýkoli lék, který je buď inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 během 28 dnů nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před plánovaným prvním dnem podávání. Kromě toho subjekty nesměly konzumovat jiné látky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP P450s) během dvou týdnů před plánovaným prvním podáním studovaného léku.
• Užil jakékoli jiné léky na předpis nebo volně prodejné léky (včetně rostlinných nebo homeopatických přípravků; s výjimkou vitaminových/minerálních doplňků a příležitostného paracetamolu) během 14 dnů nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před plánovaným prvním dnem podání soudci zkoušejícího pravděpodobně zasahují do studie nebo představují další riziko při účasti.
• Konzumace bylinných přípravků nebo doplňků stravy obsahujících třezalku tečkovanou během 3 týdnů před plánovaným 1. dnem dávkovacího období.
• Obdržela zkoumaný produkt nebo byla léčena zkušebním zařízením během 90 dnů před prvním podáním léku a nezahájí žádnou studii jiného hodnoceného produktu nebo zařízení do 90 dnů po posledním podání léku ve studii.
• Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na hodnocený přípravek, jakoukoli blízce příbuznou sloučeninu nebo kteroukoli z uvedených složek.
• Anamnéza významné alergické reakce (anafylaxe, angioedém) na jakýkoli produkt (potravinu, léčivo atd.).
• Daroval nebo ztratil 400 ml krve nebo více během posledních 16 týdnů před prvním dnem podávání.
• Má mentální nezpůsobilost nebo jazykové bariéry, které znemožňují dostatečné porozumění, spolupráci a dodržování studijních požadavků.
• Neschopnost dodržovat standardizovanou dietu a jídelníček nebo neschopnost držet půst, jak je požadováno během studie.
• Předchozí selhání screeningu (kde se příčina selhání screeningu nepovažuje za dočasnou), randomizace, účast nebo zařazení do této studie. Subjekty, které původně selhaly kvůli dočasným nelékařsky významným problémům, jsou způsobilé k opětovnému screeningu, jakmile se příčina vyřeší.

ČÁST III (premenopauzální ženy):

Kritéria pro zařazení:

• Zdravé dobrovolnice ve věku 18-39 let (včetně) při screeningu a neplánující těhotenství během měsíce po dokončení studie.
• Subjekt je premenopauzální s pravidelným ovulačním menstruačním cyklem s intervalem 26-31 dnů na základě anamnézy během posledních 3 měsíců a potvrzeného kontrolním menstruačním cyklem před podáním dávky.
• Dobrovolníci, kteří neužívají perorální antikoncepci.
• Má tělesnou hmotnost mezi 45 kg a 90 kg včetně a index tělesné hmotnosti (BMI mezi 18,0-30,0 kg/m^2 včetně).
• Uspokojivé lékařské posouzení bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, 12svodového EKG a klinického laboratorního hodnocení (hematologie, biochemie, koagulace a analýza moči), u kterého je přiměřeně pravděpodobné, že naruší účast dobrovolníka v nebo schopnost dokončit studii podle hodnocení zkoušejícího.
• Uspokojivé lékařské posouzení bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak bylo stanoveno gynekologickým vyšetřením a transvaginálním ultrazvukem (TVUS), které by interferovaly s hodnocením tloušťky endometria nebo biopsií endometria.
• Schopnost poskytnout písemný, osobně podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu se směrnicí E6 (R2) (2016) ICH pro správnou klinickou praxi (GCP) a platnými předpisy před dokončením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
• Schopnost spolknout více tobolek najednou nebo (po sobě) jednu tobolku najednou.
• Porozumění, schopnost a ochota plně dodržovat studijní postupy a omezení.
• Subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod specifických pro studii od screeningu až do 30 dnů po následné návštěvě.

Kritéria vyloučení:

• Ženy po menopauze, definované jako ženy s amenoreou delší než 12 měsíců.
• Současné nebo opakující se onemocnění (např. kardiovaskulární, hematologické, neurologické, endokrinní, imunologické, ledvinové, jaterní nebo gastrointestinální nebo jiné stavy), které by mohly ovlivnit účinek, absorpci nebo likvidaci FOR-6219 nebo by mohly ovlivnit klinická hodnocení nebo klinická laboratorní hodnocení .
• Současné nebo recidivující gynekologické onemocnění, které by mohlo ovlivnit klinická hodnocení.
• Současná nebo relevantní historie fyzického nebo psychiatrického onemocnění, které není stabilní nebo může vyžadovat změnu léčby, použití zakázaných terapií během studie nebo je nepravděpodobné, že subjekt plně splní požadavky studie nebo studii nedokončí, nebo jakýkoli stav který představuje nepřiměřené riziko z hodnoceného produktu nebo postupů studie.
• Jakákoli jiná významná nemoc nebo porucha, která podle názoru zkoušejícího může vystavit subjekt riziku z důvodu účasti ve studii, může ovlivnit výsledek studie nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
• Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících srdečních stavů: známé strukturální srdeční abnormality; rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; srdeční synkopa nebo recidivující idiopatická synkopa; klinicky významné srdeční příhody související se cvičením.
• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG nebo klinicky významné abnormality, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu.

• Má vitální funkce trvale mimo následující normální rozsah. Krevní tlak vleže (po nejméně 5 minutách klidu vleže):

  • Systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg.
  • Diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg.
• Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab) při screeningu.
• Důkaz o těhotenství
• Jakékoli jiné abnormální nálezy na vitálních funkcích, EKG, fyzikálním vyšetření nebo laboratorním vyhodnocení vzorků krve a moči, o kterých zkoušející usoudí, že pravděpodobně narušují studii nebo představují další riziko při účasti.
• Pozitivní výsledky testů na alkohol nebo drogy.
• Anamnéza nebo klinický důkaz zneužívání návykových látek a/nebo alkoholu během dvou let před screeningem.
• Užívání tabáku v jakékoli formě (např. kouření nebo žvýkání) nebo jiných produktů obsahujících nikotin v jakékoli formě (např. žvýkačky, náplasti, elektronické cigarety) během tří měsíců před plánovaným prvním dnem dávkování.
• Užil jakýkoli lék, který je buď inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 během 28 dnů nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před plánovaným prvním dnem podávání. Kromě toho subjekty nesměly konzumovat jiné látky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP P450s) během dvou týdnů před plánovaným prvním podáním studovaného léku.
• Během 14 dnů užil jakékoli jiné léky na předpis nebo volně prodejné léky (včetně rostlinných nebo homeopatických přípravků; s výjimkou vitaminových/minerálních doplňků, opatření pro úlevu od bolesti během biopsie (jako je použití lokálního anestetika a/nebo NSAID) a příležitostně paracetamol) nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před plánovaným prvním dnem dávkování, u kterých zkoušející soudí, že pravděpodobně naruší studii nebo budou představovat další riziko při účasti.
• Konzumace bylinných přípravků nebo doplňků stravy obsahujících třezalku tečkovanou během 3 týdnů před plánovaným 1. dnem dávkovacího období.
• Užívání perorální antikoncepce, antikoncepčního nitroděložního tělíska nebo jiných hormonálních léků, které mohou mít vliv na hormonální hladiny, hodnocení endometria nebo folikulů během menstruačního cyklu. Vymývací období pro jakoukoli hormonální léčbu jsou nejméně 3 menstruační cykly před podáním dávky.
• Obdržela zkoumaný produkt nebo byla léčena zkušebním zařízením během 90 dnů před prvním podáním léku a nezahájí žádnou studii jiného hodnoceného produktu nebo zařízení do 90 dnů po posledním podání léku ve studii.
• Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na hodnocený přípravek, jakoukoli blízce příbuznou sloučeninu nebo kteroukoli z uvedených složek.
• Anamnéza významné alergické reakce (anafylaxe, angioedém) na jakýkoli produkt (potravinu, léčivo atd.).
• Daroval nebo ztratil 400 ml krve nebo více během posledních 16 týdnů před prvním dnem podávání.
• Má mentální nezpůsobilost nebo jazykové bariéry, které znemožňují dostatečné porozumění, spolupráci a dodržování studijních požadavků.
• Neschopnost dodržovat standardizovanou dietu a jídelníček nebo neschopnost držet půst, jak je požadováno během studie.
• Předchozí selhání screeningu (kde se příčina selhání screeningu nepovažuje za dočasnou), randomizace, účast nebo zařazení do této studie. Subjekty, které původně selhaly kvůli dočasným nelékařsky významným problémům, jsou způsobilé k opětovnému screeningu, jakmile se příčina vyřeší.