Une étude pour enquêter sur l'innocuité, la tolérabilité, l'effet alimentaire, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du FOR-6219

PARTIE I et II (femmes ménopausées) :

Critère d'intégration:

• Volontaires caucasiennes en bonne santé âgées de 45 à 65 ans (inclus) au moment du dépistage.
• Les femmes volontaires doivent être soit naturellement (spontanément) post-ménopausées : La postménopause naturelle (spontanée) est définie comme étant aménorrhéique depuis au moins 12 mois sans autre cause médicale avec un taux d'hormone folliculostimulante de dépistage > 25,8 UI/L et 17β-oestradiol sérique taux inférieurs à 183 pmol/L (ou les taux de laboratoire locaux pour la post-ménopause) OU avoir subi une ovariectomie bilatérale/salpingo-ovariectomie bilatérale. Les femmes hystérectomisées ne peuvent être incluses que si elles ont subi une ovariectomie bilatérale.
• Volontaires ne prenant pas de traitement hormonal substitutif (THS).
• A un poids corporel entre 50 kg et 100 kg inclus et un indice de masse corporelle (IMC) entre 18,0 et 32,0 kg/m^2 inclus.
• Évaluation médicale satisfaisante sans anomalies cliniquement significatives ou pertinentes telles que déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations et l'évaluation clinique en laboratoire (hématologie, biochimie, coagulation et analyse d'urine) qui est raisonnablement susceptible d'interférer avec la participation du volontaire ou sa capacité à terminer l'étude telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit, signé personnellement et daté pour participer à l'étude, conformément à la directive E6 (R2) (2016) sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) et aux réglementations applicables, avant de remplir tout procédures liées à l'étude.
• Capacité à avaler plusieurs gélules à la fois ou (consécutivement) une gélule à la fois.
• Une compréhension, une capacité et une volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions d'étude.

Critère d'exclusion:

• Femmes ménopausées avec moins de 12 mois d'aménorrhée ou femmes avec aménorrhée due à d'autres causes médicales.
• Maladie actuelle ou récurrente (par exemple, maladies cardiovasculaires, hématologiques, neurologiques, endocriniennes, immunologiques, rénales, hépatiques ou gastro-intestinales ou autres) qui pourraient affecter l'action, l'absorption ou la disposition du FOR-6219, ou pourraient affecter les évaluations cliniques ou les évaluations de laboratoire clinique .
• Antécédents actuels ou pertinents de maladie physique ou psychiatrique qui ne sont pas stables ou peuvent nécessiter un changement de traitement, l'utilisation de thérapies interdites pendant l'étude ou rendre le sujet peu susceptible de se conformer pleinement aux exigences de l'étude ou de terminer l'étude, ou toute condition qui présente un risque indu du fait du produit expérimental ou des procédures d'étude.
• Toute autre maladie ou trouble important qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude peut influencer le résultat de l'étude ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
• Antécédents ou présence de l'une des affections cardiaques suivantes : anomalies cardiaques structurelles connues ; antécédents familiaux de syndrome du QT long ; syncope cardiaque ou syncope idiopathique récurrente ; événements cardiaques cliniquement significatifs liés à l'exercice.
• Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ou toute anomalie cliniquement importante pouvant interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QT corrigé (QTc).

• A des signes vitaux constamment en dehors de la plage normale suivante. Tension artérielle en décubitus dorsal (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal) :

  • Pression artérielle systolique : 90 - 145 mmHg.
  • Pression artérielle diastolique : 40 - 95 mmHg.
• Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), l'anticorps de l'hépatite C (Ac anti-VHC) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac anti-VIH) lors du dépistage.
• Preuve de grossesse.
• Tout autre résultat anormal sur les signes vitaux, l'ECG, l'examen physique ou l'évaluation en laboratoire des échantillons de sang et d'urine que l'investigateur juge comme susceptible d'interférer avec l'étude ou de présenter un risque supplémentaire pour la participation.
• Résultats de test positifs pour l'alcool ou les drogues d'abus.
• Antécédents ou preuves cliniques d'abus de substances et / ou d'alcool au cours des deux années précédant le dépistage.
• Utilisation de tabac sous quelque forme que ce soit (par exemple, fumer ou mâcher) ou d'autres produits contenant de la nicotine sous quelque forme que ce soit (par exemple, gomme, patch, cigarettes électroniques) dans les trois mois précédant le premier jour de dosage prévu.
• A utilisé un médicament qui est soit un inhibiteur, soit un inducteur du CYP3A4 dans les 28 jours ou 10 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant le premier jour d'administration prévu. De plus, les sujets ne doivent pas avoir consommé d'autres substances connues pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP P450) au cours des deux semaines précédant la première administration prévue du médicament à l'étude.
• A utilisé tout autre médicament sur ordonnance ou en vente libre (y compris les préparations à base de plantes ou homéopathiques ; à l'exclusion des suppléments de vitamines/minéraux et du paracétamol occasionnel) dans les 14 jours ou 10 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant le premier jour de prise prévu qui l'investigateur juge est susceptible d'interférer avec l'étude ou de présenter un risque supplémentaire en participant.
• Consommation de remèdes à base de plantes ou de compléments alimentaires contenant du millepertuis dans les 3 semaines précédant le jour 1 prévu de la période de dosage.
• A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 90 jours précédant la première administration de médicament et ne commencera aucune autre étude de produit ou de dispositif expérimental dans les 90 jours suivant la dernière administration de médicament à l'étude.
• Intolérance ou hypersensibilité connue ou suspectée au produit expérimental, à tout composé étroitement apparenté ou à l'un des ingrédients indiqués.
• Antécédents de réaction allergique importante (anaphylaxie, œdème de Quincke) à tout produit (alimentaire, pharmaceutique, etc.).
• A donné ou perdu 400 ml de sang ou plus au cours des 16 dernières semaines précédant le premier jour de dosage.
• A une incapacité mentale ou des barrières linguistiques empêchant une compréhension, une coopération et une conformité adéquates avec les exigences de l'étude.
• Une incapacité à suivre un régime alimentaire et un horaire de repas standardisés ou une incapacité à jeûner, comme requis pendant l'étude.
• Échec de dépistage antérieur (lorsque la cause de l'échec de dépistage n'est pas considérée comme temporaire), randomisation, participation ou inscription à cette étude. Les sujets qui ont initialement échoué en raison de problèmes temporaires non médicalement significatifs sont éligibles pour un nouveau dépistage une fois la cause résolue.

PARTIE III (femmes préménopausées) :

Critère d'intégration:

• Femmes volontaires en bonne santé âgées de 18 à 39 ans (inclus) au moment du dépistage et ne planifiant pas de grossesse au cours du mois suivant la fin de l'étude.
• Le sujet est préménopausique avec un cycle menstruel ovulatoire régulier avec un intervalle de 26 à 31 jours sur la base des antécédents médicaux au cours des 3 derniers mois et tel que confirmé par le cycle menstruel de contrôle avant l'administration.
• Volontaires ne prenant pas de contraceptifs oraux.
• A un poids corporel entre 45 kg et 90 kg inclus et un indice de masse corporelle (IMC entre 18,0 et 30,0 kg/m^2 inclus).
• Évaluation médicale satisfaisante sans anomalies cliniquement significatives ou pertinentes déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG à 12 dérivations et l'évaluation de laboratoire clinique (hématologie, biochimie, coagulation et analyse d'urine) qui est raisonnablement susceptible d'interférer avec la participation du volontaire dans ou capacité à terminer l'étude telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Évaluation médicale satisfaisante sans anomalies cliniquement significatives ou pertinentes déterminées par un examen gynécologique et une échographie transvaginale (TVUS), qui interféreraient avec l'évaluation de l'épaisseur de l'endomètre ou la biopsie de l'endomètre.
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit, signé personnellement et daté pour participer à l'étude, conformément à la directive E6 (R2) (2016) sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) de l'ICH et aux réglementations applicables, avant de terminer toute procédure liée à l'étude.
• Capacité à avaler plusieurs gélules à la fois ou (consécutivement) une gélule à la fois.
• Une compréhension, une capacité et une volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions d'étude.
• Les sujets doivent accepter d'utiliser les méthodes contraceptives spécifiques à l'étude à partir du dépistage jusqu'à 30 jours après la visite de suivi.

Critère d'exclusion:

• Femmes post-ménopausées, définies comme ayant plus de 12 mois d'aménorrhée.
• Maladie actuelle ou récurrente (par exemple, maladies cardiovasculaires, hématologiques, neurologiques, endocriniennes, immunologiques, rénales, hépatiques ou gastro-intestinales ou autres) qui pourraient affecter l'action, l'absorption ou la disposition du FOR-6219, ou pourraient affecter les évaluations cliniques ou les évaluations de laboratoire clinique .
• Maladie gynécologique actuelle ou récurrente pouvant affecter les évaluations cliniques.
• Antécédents actuels ou pertinents de maladie physique ou psychiatrique qui ne sont pas stables ou peuvent nécessiter un changement de traitement, l'utilisation de thérapies interdites pendant l'étude ou rendre le sujet peu susceptible de se conformer pleinement aux exigences de l'étude ou de terminer l'étude, ou toute condition qui présente un risque indu du fait du produit expérimental ou des procédures d'étude.
• Toute autre maladie ou trouble important qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude peut influencer le résultat de l'étude ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
• Antécédents ou présence de l'une des affections cardiaques suivantes : anomalies cardiaques structurelles connues ; antécédents familiaux de syndrome du QT long ; syncope cardiaque ou syncope idiopathique récurrente ; événements cardiaques cliniquement significatifs liés à l'exercice.
• Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ou toute anomalie cliniquement importante pouvant interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc.

• A des signes vitaux constamment en dehors de la plage normale suivante. Tension artérielle en décubitus dorsal (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal) :

  • Pression artérielle systolique : 90 - 140 mmHg.
  • Pression artérielle diastolique : 40 - 90 mmHg.
• Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), l'anticorps de l'hépatite C (Ac anti-VHC) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac anti-VIH) lors du dépistage.
• Preuve de grossesse
• Tout autre résultat anormal sur les signes vitaux, l'ECG, l'examen physique ou l'évaluation en laboratoire des échantillons de sang et d'urine que l'investigateur juge comme susceptible d'interférer avec l'étude ou de présenter un risque supplémentaire pour la participation.
• Résultats de test positifs pour l'alcool ou les drogues d'abus.
• Antécédents ou preuves cliniques d'abus de substances et / ou d'alcool au cours des deux années précédant le dépistage.
• Utilisation de tabac sous quelque forme que ce soit (par exemple, fumer ou mâcher) ou d'autres produits contenant de la nicotine sous quelque forme que ce soit (par exemple, gomme, patch, cigarettes électroniques) dans les trois mois précédant le premier jour de dosage prévu.
• A utilisé un médicament qui est soit un inhibiteur, soit un inducteur du CYP3A4 dans les 28 jours ou 10 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant le premier jour d'administration prévu. De plus, les sujets ne doivent pas avoir consommé d'autres substances connues pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP P450) au cours des deux semaines précédant la première administration prévue du médicament à l'étude.
• A utilisé tout autre médicament sur ordonnance ou en vente libre (y compris les préparations à base de plantes ou homéopathiques ; à l'exclusion des suppléments de vitamines/minéraux, des mesures pour soulager la douleur pendant la biopsie (telles que l'utilisation d'un anesthésique local et/ou d'AINS) et du paracétamol occasionnel) dans les 14 jours ou 10 demi-vies (selon la plus longue) avant le premier jour de dosage prévu que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'étude ou de poser un risque supplémentaire en participant.
• Consommation de remèdes à base de plantes ou de compléments alimentaires contenant du millepertuis dans les 3 semaines précédant le jour 1 prévu de la période de dosage.
• Utilisation de contraceptifs oraux, de dispositifs intra-utérins contraceptifs ou de tout autre médicament hormonal pouvant avoir un impact sur les niveaux hormonaux, l'évaluation de l'endomètre ou l'évaluation des follicules pendant le cycle menstruel. La période de sevrage pour tout traitement hormonal est d'au moins 3 cycles menstruels avant l'administration.
• A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 90 jours précédant la première administration de médicament et ne commencera aucune autre étude de produit ou de dispositif expérimental dans les 90 jours suivant la dernière administration de médicament à l'étude.
• Intolérance ou hypersensibilité connue ou suspectée au produit expérimental, à tout composé étroitement apparenté ou à l'un des ingrédients indiqués.
• Antécédents de réaction allergique importante (anaphylaxie, œdème de Quincke) à tout produit (alimentaire, pharmaceutique, etc.).
• A donné ou perdu 400 ml de sang ou plus au cours des 16 dernières semaines précédant le premier jour de dosage.
• A une incapacité mentale ou des barrières linguistiques empêchant une compréhension, une coopération et une conformité adéquates avec les exigences de l'étude.
• Une incapacité à suivre un régime alimentaire et un horaire de repas standardisés ou une incapacité à jeûner, comme requis pendant l'étude.
• Échec de dépistage antérieur (lorsque la cause de l'échec de dépistage n'est pas considérée comme temporaire), randomisation, participation ou inscription à cette étude. Les sujets qui ont initialement échoué en raison de problèmes temporaires non médicalement significatifs sont éligibles pour un nouveau dépistage une fois la cause résolue.