Uno studio per studiare la sicurezza, la tollerabilità, l'effetto alimentare, la farmacocinetica e la farmacodinamica del FOR-6219

PARTE I e II (donne in postmenopausa):

Criterio di inclusione:

• Donne volontarie caucasiche sane di età compresa tra 45 e 65 anni (inclusi) allo screening.
• Le volontarie devono essere in post-menopausa naturale (spontanea): la postmenopausa naturale (spontanea) è definita come amenorrea da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa con un livello di ormone follicolo-stimolante di screening >25,8 IU/L e 17β-estradiolo nel siero livelli inferiori a 183 pmol/L (o ai livelli del laboratorio locale per la post-menopausa) OPPURE deve aver subito una ovariectomia bilaterale/salpingooforectomia bilaterale. Le donne isterectomizzate possono essere incluse solo se hanno subito ovariectomia bilaterale.
• Volontari che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).
• Ha un peso corporeo compreso tra 50 kg e 100 kg inclusi e un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m^2 compreso.
• Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o rilevanti determinate da anamnesi, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e valutazione clinica di laboratorio (ematologia, biochimica, coagulazione e analisi delle urine) che è ragionevolmente probabile che interferisca con la partecipazione o la capacità del volontario di completare lo studio come valutato dallo sperimentatore.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato personalmente e datato per partecipare allo studio, in conformità con la linea guida E6 (R2) (2016) di buona pratica clinica (GCP) della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) e i regolamenti applicabili, prima di completare qualsiasi procedure relative allo studio.
• Capacità di deglutire più capsule alla volta o (consecutivamente) una capsula alla volta.
• Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

• Donne in post-menopausa con meno di 12 mesi di amenorrea o donne con amenorrea dovuta ad altre cause mediche.
• Malattia in atto o ricorrente (ad es. condizioni cardiovascolari, ematologiche, neurologiche, endocrine, immunologiche, renali, epatiche o gastrointestinali o di altro tipo) che potrebbero influenzare l'azione, l'assorbimento o la disponibilità di FOR-6219 o potrebbero influenzare le valutazioni cliniche o le valutazioni cliniche di laboratorio .
• Storia attuale o rilevante di malattia fisica o psichiatrica che non è stabile o può richiedere un cambiamento nel trattamento, l'uso di terapie vietate durante lo studio o rendere improbabile che il soggetto soddisfi pienamente i requisiti dello studio o completi lo studio, o qualsiasi condizione che presenta un rischio eccessivo derivante dal prodotto sperimentale o dalle procedure dello studio.
• Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio può influenzare il risultato dello studio o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• La storia o la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache: anomalie cardiache strutturali note; storia familiare di sindrome del QT lungo; sincope cardiaca o ricorrente, sincope idiopatica; eventi cardiaci clinicamente significativi correlati all'esercizio.
• Eventuali anomalie clinicamente significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo o anomalie clinicamente importanti che possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QT corretto (QTc).

• Ha segni vitali costantemente al di fuori del seguente intervallo normale. Pressione arteriosa supina (dopo almeno 5 minuti di riposo supino):

  • Pressione arteriosa sistolica: 90 - 145 mmHg.
  • Pressione arteriosa diastolica: 40 - 95 mmHg.
• Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening.
• Prove di gravidanza.
• Qualsiasi altro risultato anomalo su segni vitali, ECG, esame fisico o valutazione di laboratorio di campioni di sangue e urina che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione.
• Risultati positivi ai test per alcol o droghe d'abuso.
• Storia o evidenza clinica di abuso di sostanze e/o alcol nei due anni precedenti lo screening.
• Uso di tabacco in qualsiasi forma (ad es. Fumo o masticazione) o altri prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma (ad es. Gomme, cerotti, sigarette elettroniche) entro tre mesi prima del primo giorno di somministrazione pianificato.
• Ha utilizzato qualsiasi farmaco che sia un inibitore o un induttore del CYP3A4 entro 28 giorni o 10 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima del primo giorno di somministrazione pianificato. Inoltre, i soggetti non devono aver consumato altre sostanze note per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP P450) nelle due settimane precedenti la prima somministrazione pianificata del farmaco oggetto dello studio.
• Ha utilizzato qualsiasi altro farmaco su prescrizione o da banco (incluse preparazioni erboristiche o omeopatiche; esclusi integratori vitaminici/minerali e paracetamolo occasionale) entro 14 giorni o 10 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima del primo giorno di somministrazione pianificato che è probabile che i giudici dello sperimentatore interferiscano con lo studio o rappresentino un rischio aggiuntivo nella partecipazione.
• Consumo di rimedi erboristici o integratori alimentari contenenti erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti il ​​giorno 1 pianificato del periodo di somministrazione.
• Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 90 giorni prima della prima somministrazione del farmaco e non avvierà alcun altro studio su prodotto sperimentale o dispositivo entro 90 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta al prodotto sperimentale, a qualsiasi composto strettamente correlato o a uno qualsiasi degli ingredienti indicati.
• Anamnesi di reazione allergica significativa (anafilassi, angioedema) a qualsiasi prodotto (alimentare, farmaceutico, ecc.).
• Ha donato o perso 400 ml di sangue o più nelle ultime 16 settimane precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.
• Ha un'incapacità mentale o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione, cooperazione e rispetto dei requisiti di studio.
• Incapacità di seguire una dieta standardizzata e un programma dei pasti o incapacità di digiunare, come richiesto durante lo studio.
• Precedente fallimento dello screening (dove la causa del fallimento dello screening non è ritenuta temporanea), randomizzazione, partecipazione o iscrizione a questo studio. I soggetti che inizialmente hanno fallito a causa di problemi temporanei non significativi dal punto di vista medico sono idonei per un nuovo screening una volta risolta la causa.

PARTE III (donne in premenopausa):

Criterio di inclusione:

• - Volontarie sane di età compresa tra 18 e 39 anni (inclusi) allo screening e che non pianificano una gravidanza durante il mese successivo al completamento dello studio.
• Il soggetto è in premenopausa con un ciclo mestruale ovulatorio regolare con un intervallo di 26-31 giorni in base all'anamnesi negli ultimi 3 mesi e come confermato dal ciclo mestruale di controllo prima della somministrazione.
• Volontari che non assumono contraccettivi orali.
• Ha un peso corporeo compreso tra 45 kg e 90 kg inclusi e un indice di massa corporea (BMI compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m^2 compreso).
• Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o rilevanti determinate da anamnesi, esame fisico, segni vitali, ECG a 12 derivazioni e valutazione clinica di laboratorio (ematologia, biochimica, coagulazione e analisi delle urine) che è ragionevolmente probabile che interferisca con la partecipazione del volontario o capacità di completare lo studio come valutato dallo sperimentatore.
• Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o rilevanti determinate dall'esame ginecologico e dall'ecografia transvaginale (TVUS), che interferirebbero con la valutazione dello spessore endometriale o della biopsia endometriale.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato personalmente e datato per partecipare allo studio, in conformità con la linea guida ICH Good Clinical Practice (GCP) E6 (R2) (2016) e le normative applicabili, prima di completare qualsiasi procedura relativa allo studio.
• Capacità di deglutire più capsule alla volta o (consecutivamente) una capsula alla volta.
• Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni dello studio.
• I soggetti devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi specifici dello studio dallo screening fino a 30 giorni dopo la visita di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Donne in post-menopausa, definite come con più di 12 mesi di amenorrea.
• Malattia in atto o ricorrente (ad es. condizioni cardiovascolari, ematologiche, neurologiche, endocrine, immunologiche, renali, epatiche o gastrointestinali o di altro tipo) che potrebbero influenzare l'azione, l'assorbimento o la disponibilità di FOR-6219 o potrebbero influenzare le valutazioni cliniche o le valutazioni cliniche di laboratorio .
• Malattia ginecologica in corso o ricorrente che potrebbe influenzare le valutazioni cliniche.
• Storia attuale o rilevante di malattia fisica o psichiatrica che non è stabile o può richiedere un cambiamento nel trattamento, l'uso di terapie vietate durante lo studio o rendere improbabile che il soggetto soddisfi pienamente i requisiti dello studio o completi lo studio, o qualsiasi condizione che presenta un rischio eccessivo derivante dal prodotto sperimentale o dalle procedure dello studio.
• Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio può influenzare il risultato dello studio o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• La storia o la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache: anomalie cardiache strutturali note; storia familiare di sindrome del QT lungo; sincope cardiaca o ricorrente, sincope idiopatica; eventi cardiaci clinicamente significativi correlati all'esercizio.
• Eventuali anomalie clinicamente significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo o anomalie clinicamente importanti che possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc.

• Ha segni vitali costantemente al di fuori del seguente intervallo normale. Pressione arteriosa supina (dopo almeno 5 minuti di riposo supino):

  • Pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg.
  • Pressione arteriosa diastolica: 40 - 90 mmHg.
• Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening.
• Prove di gravidanza
• Qualsiasi altro risultato anomalo su segni vitali, ECG, esame fisico o valutazione di laboratorio di campioni di sangue e urina che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione.
• Risultati positivi ai test per alcol o droghe d'abuso.
• Storia o evidenza clinica di abuso di sostanze e/o alcol nei due anni precedenti lo screening.
• Uso di tabacco in qualsiasi forma (ad es. Fumo o masticazione) o altri prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma (ad es. Gomme, cerotti, sigarette elettroniche) entro tre mesi prima del primo giorno di somministrazione pianificato.
• Ha utilizzato qualsiasi farmaco che sia un inibitore o un induttore del CYP3A4 entro 28 giorni o 10 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima del primo giorno di somministrazione pianificato. Inoltre, i soggetti non devono aver consumato altre sostanze note per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP P450) nelle due settimane precedenti la prima somministrazione pianificata del farmaco oggetto dello studio.
• Ha usato qualsiasi altro farmaco da prescrizione o da banco (compresi preparati erboristici o omeopatici; esclusi integratori vitaminici/minerali, misure per alleviare il dolore durante la biopsia (come l'uso di anestetici locali e/o FANS) e paracetamolo occasionale) entro 14 giorni o 10 emivite (qualunque sia più lunga) prima del primo giorno di somministrazione pianificato che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione.
• Consumo di rimedi erboristici o integratori alimentari contenenti erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti il ​​giorno 1 pianificato del periodo di somministrazione.
• Uso di contraccettivi orali, dispositivo intrauterino contraccettivo o qualsiasi altro farmaco ormonale che possa avere un impatto sui livelli ormonali, sulla valutazione dell'endometrio o sulla valutazione del follicolo durante il ciclo mestruale. Il periodo di sospensione per qualsiasi trattamento ormonale è di almeno 3 cicli mestruali prima della somministrazione.
• Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 90 giorni prima della prima somministrazione del farmaco e non avvierà alcun altro studio su prodotto sperimentale o dispositivo entro 90 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta al prodotto sperimentale, a qualsiasi composto strettamente correlato o a uno qualsiasi degli ingredienti indicati.
• Anamnesi di reazione allergica significativa (anafilassi, angioedema) a qualsiasi prodotto (alimentare, farmaceutico, ecc.).
• Ha donato o perso 400 ml di sangue o più nelle ultime 16 settimane precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.
• Ha un'incapacità mentale o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione, cooperazione e rispetto dei requisiti di studio.
• Incapacità di seguire una dieta standardizzata e un programma dei pasti o incapacità di digiunare, come richiesto durante lo studio.
• Precedente fallimento dello screening (dove la causa del fallimento dello screening non è ritenuta temporanea), randomizzazione, partecipazione o iscrizione a questo studio. I soggetti che inizialmente hanno fallito a causa di problemi temporanei non significativi dal punto di vista medico sono idonei per un nuovo screening una volta risolta la causa.