Um estudo para investigar a segurança, tolerabilidade, efeito alimentar, farmacocinética e farmacodinâmica do FOR-6219

PARTE I e II (mulheres na pós-menopausa):

Critério de inclusão:

• Voluntárias caucasianas saudáveis ​​entre 45 e 65 anos (inclusive) na triagem.
• As voluntárias devem estar naturalmente (espontaneamente) na pós-menopausa: A pós-menopausa natural (espontânea) é definida como amenorreica por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa com um nível de hormônio folículo estimulante > 25,8 UI/L e 17β-estradiol sérico níveis inferiores a 183 pmol/L (ou os níveis laboratoriais locais para pós-menopausa) OU deve ter sido submetida a ooforectomia bilateral/salpingo-ooforectomia bilateral. Mulheres histerectomizadas podem ser incluídas apenas se tiverem ooforectomia bilateral.
• Voluntários que não fazem terapia de reposição hormonal (TRH).
• Tem um peso corporal entre 50kg e 100kg inclusive e um índice de massa corporal (IMC) entre 18,0-32,0 kg/m^2 inclusive.
• Avaliação médica satisfatória, sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e avaliação laboratorial clínica (hematologia, bioquímica, coagulação e exame de urina) com probabilidade razoável de interferir com a participação do voluntário ou a capacidade de concluir o estudo conforme avaliado pelo investigador.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) Boas Práticas Clínicas (GCP) Diretriz E6 (R2) (2016) e regulamentos aplicáveis, antes de concluir qualquer procedimentos relacionados ao estudo.
• Capacidade de engolir várias cápsulas de cada vez ou (consecutivamente) uma cápsula de cada vez.
• Compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

• Mulheres na pós-menopausa com menos de 12 meses de amenorreia ou mulheres com amenorreia devido a outras causas médicas.
• Doença atual ou recorrente (por exemplo, doenças cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endócrinas, imunológicas, renais, hepáticas ou gastrointestinais ou outras) que possam afetar a ação, absorção ou disposição do FOR-6219, ou que possam afetar avaliações clínicas ou laboratoriais clínicas .
• Histórico atual ou relevante de doença física ou psiquiátrica que não é estável ou pode exigir uma mudança no tratamento, uso de terapias proibidas durante o estudo ou tornar improvável que o sujeito cumpra totalmente os requisitos do estudo ou conclua o estudo, ou qualquer condição que apresenta risco indevido do produto sob investigação ou dos procedimentos do estudo.
• Qualquer outra doença ou distúrbio significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo pode influenciar o resultado do estudo ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
• A história ou presença de qualquer uma das seguintes condições cardíacas: anormalidades cardíacas estruturais conhecidas; história familiar de síndrome do QT longo; síncope cardíaca ou síncope idiopática recorrente; eventos cardíacos clinicamente significativos relacionados ao exercício.
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso ou anormalidades clinicamente importantes que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QT corrigido (QTc).

• Tem sinais vitais consistentemente fora do seguinte intervalo normal. Pressão arterial supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino):

  • Pressão arterial sistólica: 90 - 145 mmHg.
  • Pressão arterial diastólica: 40 - 95 mmHg.
• Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem.
• Evidências de gravidez.
• Quaisquer outros achados anormais nos sinais vitais, ECG, exame físico ou avaliação laboratorial de amostras de sangue e urina que o investigador julgue como prováveis ​​de interferir no estudo ou representar um risco adicional na participação.
• Resultados de testes positivos para álcool ou drogas de abuso.
• Histórico ou evidência clínica de abuso de substâncias e/ou álcool nos dois anos anteriores à triagem.
• Uso de tabaco em qualquer forma (por exemplo, fumar ou mascar) ou outros produtos que contenham nicotina em qualquer forma (por exemplo, chiclete, adesivo, cigarro eletrônico) dentro de três meses antes do primeiro dia planejado de dosagem.
• Usou qualquer medicamento que seja um inibidor ou indutor do CYP3A4 em 28 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro dia planejado de dosagem. Além disso, os indivíduos não devem ter consumido outras substâncias conhecidas por serem potentes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP P450s) nas duas semanas anteriores à administração planejada do primeiro medicamento do estudo.
• Usou qualquer outra medicação prescrita ou de venda livre (incluindo preparações fitoterápicas ou homeopáticas; excluindo suplementos vitamínicos/minerais e paracetamol ocasional) dentro de 14 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro dia planejado de administração que que o investigador julgar provavelmente interferirá no estudo ou representará um risco adicional na participação.
• Consumo de remédios fitoterápicos ou suplementos dietéticos contendo Erva de São João nas 3 semanas anteriores ao Dia 1 planejado do período de dosagem.
• Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 90 dias antes da primeira administração do medicamento e não iniciará nenhum outro produto experimental ou estudo de dispositivo dentro de 90 dias após a administração do último medicamento do estudo.
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao produto sob investigação, qualquer composto intimamente relacionado ou qualquer um dos ingredientes declarados.
• História de reação alérgica significativa (anafilaxia, angioedema) a qualquer produto (alimentício, farmacêutico, etc).
• Doou ou perdeu 400 mL de sangue ou mais nas últimas 16 semanas anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Tem uma incapacidade mental ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão, cooperação e conformidade adequadas com os requisitos do estudo.
• Incapacidade de seguir uma dieta padronizada e horário de refeições ou incapacidade de jejuar, conforme exigido durante o estudo.
• Falha de tela anterior (onde a causa da falha de tela não é considerada temporária), randomização, participação ou inscrição neste estudo. Indivíduos que falharam inicialmente devido a problemas temporários não clinicamente significativos são elegíveis para nova triagem assim que a causa for resolvida.

PARTE III (mulheres na pré-menopausa):

Critério de inclusão:

• Voluntárias saudáveis ​​com idade entre 18 e 39 anos (inclusive) na triagem e sem planejamento de gravidez durante o mês seguinte à conclusão do estudo.
• O sujeito está na pré-menopausa com um ciclo menstrual ovulatório regular com um intervalo de 26-31 dias com base no histórico médico durante os últimos 3 meses e confirmado pelo ciclo menstrual de controle antes da dosagem.
• Voluntárias que não tomam anticoncepcionais orais.
• Tem um peso corporal entre 45kg e 90kg inclusive e um índice de massa corporal (IMC entre 18,0-30,0 kg/m^2 inclusive).
• Avaliação médica satisfatória, sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação laboratorial clínica (hematologia, bioquímica, coagulação e urinálise) com probabilidade razoável de interferir na participação do voluntário ou capacidade de concluir o estudo conforme avaliado pelo investigador.
• Avaliação médica satisfatória sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes determinadas pelo exame ginecológico e ultrassonografia transvaginal (USTV), que interfeririam na avaliação da espessura endometrial ou biópsia endometrial.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz E6 (R2) (2016) de Boas Práticas Clínicas (GCP) do ICH e regulamentos aplicáveis, antes de concluir qualquer procedimento relacionado ao estudo.
• Capacidade de engolir várias cápsulas de cada vez ou (consecutivamente) uma cápsula de cada vez.
• Compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do estudo.
• Os participantes devem concordar em usar os métodos contraceptivos específicos do estudo desde a triagem até 30 dias após a visita de acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Mulheres pós-menopáusicas, definidas como com mais de 12 meses de amenorreia.
• Doença atual ou recorrente (por exemplo, doenças cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endócrinas, imunológicas, renais, hepáticas ou gastrointestinais ou outras) que possam afetar a ação, absorção ou disposição do FOR-6219, ou que possam afetar avaliações clínicas ou laboratoriais clínicas .
• Doença ginecológica atual ou recorrente que possa afetar as avaliações clínicas.
• Histórico atual ou relevante de doença física ou psiquiátrica que não é estável ou pode exigir uma mudança no tratamento, uso de terapias proibidas durante o estudo ou tornar improvável que o sujeito cumpra totalmente os requisitos do estudo ou conclua o estudo, ou qualquer condição que apresenta risco indevido do produto sob investigação ou dos procedimentos do estudo.
• Qualquer outra doença ou distúrbio significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo pode influenciar o resultado do estudo ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
• A história ou presença de qualquer uma das seguintes condições cardíacas: anormalidades cardíacas estruturais conhecidas; história familiar de síndrome do QT longo; síncope cardíaca ou síncope idiopática recorrente; eventos cardíacos clinicamente significativos relacionados ao exercício.
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso ou anormalidades clinicamente importantes que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc.

• Tem sinais vitais consistentemente fora do seguinte intervalo normal. Pressão arterial supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino):

  • Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
  • Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
• Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem.
• Evidência de gravidez
• Quaisquer outros achados anormais nos sinais vitais, ECG, exame físico ou avaliação laboratorial de amostras de sangue e urina que o investigador julgue como prováveis ​​de interferir no estudo ou representar um risco adicional na participação.
• Resultados de testes positivos para álcool ou drogas de abuso.
• Histórico ou evidência clínica de abuso de substâncias e/ou álcool nos dois anos anteriores à triagem.
• Uso de tabaco em qualquer forma (por exemplo, fumar ou mascar) ou outros produtos que contenham nicotina em qualquer forma (por exemplo, chiclete, adesivo, cigarro eletrônico) dentro de três meses antes do primeiro dia planejado de dosagem.
• Usou qualquer medicamento que seja um inibidor ou indutor do CYP3A4 em 28 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro dia planejado de dosagem. Além disso, os indivíduos não devem ter consumido outras substâncias conhecidas por serem potentes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP P450s) nas duas semanas anteriores à administração planejada do primeiro medicamento do estudo.
• Usou qualquer outra medicação prescrita ou de venda livre (incluindo preparações fitoterápicas ou homeopáticas; excluindo suplementos vitamínicos/minerais, medidas para alívio da dor durante a biópsia (como uso de anestésico local e/ou AINEs) e paracetamol ocasional) em 14 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro dia planejado de dosagem que o investigador julga ser provável que interfira no estudo ou represente um risco adicional na participação.
• Consumo de remédios fitoterápicos ou suplementos dietéticos contendo Erva de São João nas 3 semanas anteriores ao Dia 1 planejado do período de dosagem.
• Uso de anticoncepcionais orais, dispositivo intrauterino anticoncepcional ou qualquer outra medicação hormonal que possa ter impacto nos níveis hormonais, avaliação do endométrio ou avaliação folicular durante o ciclo menstrual. O período de wash-out para qualquer tratamento hormonal é de pelo menos 3 ciclos menstruais antes da administração.
• Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 90 dias antes da primeira administração do medicamento e não iniciará nenhum outro produto experimental ou estudo de dispositivo dentro de 90 dias após a administração do último medicamento do estudo.
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao produto sob investigação, qualquer composto intimamente relacionado ou qualquer um dos ingredientes declarados.
• História de reação alérgica significativa (anafilaxia, angioedema) a qualquer produto (alimentício, farmacêutico, etc).
• Doou ou perdeu 400 mL de sangue ou mais nas últimas 16 semanas anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Tem uma incapacidade mental ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão, cooperação e conformidade adequadas com os requisitos do estudo.
• Incapacidade de seguir uma dieta padronizada e horário de refeições ou incapacidade de jejuar, conforme exigido durante o estudo.
• Falha de tela anterior (onde a causa da falha de tela não é considerada temporária), randomização, participação ou inscrição neste estudo. Indivíduos que falharam inicialmente devido a problemas temporários não clinicamente significativos são elegíveis para nova triagem assim que a causa for resolvida.