Un estudio para investigar la seguridad, la tolerabilidad, el efecto alimentario, la farmacocinética y la farmacodinámica de FOR-6219

PARTE I y II (mujeres posmenopáusicas):

Criterios de inclusión:

• Voluntarias caucásicas sanas de entre 45 y 65 años (inclusive) en la selección.
• Las voluntarias deben ser posmenopáusicas naturales (espontáneas): La posmenopausia natural (espontánea) se define como amenorreica durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa con un nivel de detección de la hormona estimulante del folículo >25,8 UI/L y suero de 17β-estradiol niveles inferiores a 183 pmol/L (o los niveles de laboratorio locales para la posmenopausia) O debe haberse sometido a una ooforectomía bilateral/salpingo-ooforectomía bilateral. Las mujeres histerectomizadas pueden incluirse solo si se han sometido a una ovariectomía bilateral.
• Voluntarios que no toman terapia de reemplazo hormonal (TRH).
• Tiene un peso corporal entre 50 kg y 100 kg inclusive y un índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 32,0 kg/m^2 inclusive.
• Evaluación médica satisfactoria sin anormalidades clínicamente significativas o relevantes según lo determinado por el historial médico, examen físico, signos vitales, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y evaluación de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, coagulación y análisis de orina) que es razonablemente probable que interfiera con la participación del voluntario o la capacidad para completar el estudio según lo evaluado por el investigador.
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado personalmente y fechado para participar en el estudio, de acuerdo con la Guía E6 (R2) (2016) de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) y las reglamentaciones aplicables, antes de completar cualquier procedimientos relacionados con el estudio.
• Capacidad para tragar varias cápsulas a la vez o (consecutivamente) una cápsula a la vez.
• Comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

• Mujeres posmenopáusicas con menos de 12 meses de amenorrea o mujeres con amenorrea debida a otras causas médicas.
• Enfermedad actual o recurrente (por ejemplo, condiciones cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endocrinas, inmunológicas, renales, hepáticas o gastrointestinales u otras) que podrían afectar la acción, absorción o disposición de FOR-6219, o podrían afectar las evaluaciones clínicas o las evaluaciones de laboratorio clínico .
• Antecedentes actuales o relevantes de enfermedades físicas o psiquiátricas que no son estables o que pueden requerir un cambio en el tratamiento, el uso de terapias prohibidas durante el estudio o que hacen que sea poco probable que el sujeto cumpla completamente con los requisitos del estudio o complete el estudio, o cualquier condición que presente un riesgo indebido del producto en investigación o de los procedimientos del estudio.
• Cualquier otra enfermedad o trastorno importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio puede influir en el resultado del estudio o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
• Los antecedentes o la presencia de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: anomalías cardíacas estructurales conocidas; antecedentes familiares de síndrome de QT largo; síncope cardíaco o síncope idiopático recurrente; eventos cardíacos clínicamente significativos relacionados con el ejercicio.
• Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo o anomalías clínicamente importantes que puedan interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QT (QTc) corregido.

• Tiene signos vitales consistentemente fuera del siguiente rango normal. Presión arterial en decúbito supino (después de al menos 5 minutos de descanso en decúbito supino):

  • Presión arterial sistólica: 90 - 145 mmHg.
  • Presión arterial diastólica: 40 - 95 mmHg.
• Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo de la hepatitis C (HCV Ab) o el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV Ab) en la selección.
• Evidencia de embarazo.
• Cualquier otro hallazgo anormal en los signos vitales, ECG, examen físico o evaluación de laboratorio de muestras de sangre y orina que el investigador juzgue como probable que interfiera con el estudio o represente un riesgo adicional en la participación.
• Resultados positivos de la prueba de alcohol o drogas de abuso.
• Antecedentes o evidencia clínica de abuso de sustancias y/o alcohol dentro de los dos años anteriores a la selección.
• Uso de tabaco en cualquier forma (p. ej., fumar o masticar) u otros productos que contengan nicotina en cualquier forma (p. ej., chicles, parches, cigarrillos electrónicos) dentro de los tres meses anteriores al primer día planificado de dosificación.
• Ha usado cualquier medicamento que sea inhibidor o inductor de CYP3A4 dentro de los 28 días o 10 semividas (lo que sea más largo) antes del primer día planificado de dosificación. Además, los sujetos no deben haber consumido otras sustancias conocidas por ser potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP P450s) en las dos semanas anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio.
• Ha utilizado cualquier otro medicamento recetado o de venta libre (incluidas las preparaciones a base de hierbas u homeopáticas; excluyendo los suplementos de vitaminas/minerales y paracetamol ocasional) dentro de los 14 días o 10 semividas (lo que sea más largo) antes del primer día planificado de dosificación que Es probable que los jueces investigadores interfieran con el estudio o supongan un riesgo adicional al participar.
• Consumo de remedios a base de hierbas o suplementos dietéticos que contengan hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores al Día 1 planificado del período de dosificación.
• Ha recibido un producto en investigación o ha sido tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 90 días anteriores a la primera administración del fármaco y no comenzará ningún otro estudio de producto o dispositivo en investigación dentro de los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• Intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada al producto en investigación, a cualquier compuesto estrechamente relacionado o a cualquiera de los ingredientes indicados.
• Antecedentes de reacción alérgica importante (anafilaxia, angioedema) a algún producto (alimentario, farmacéutico, etc).
• Ha donado o perdido 400 ml de sangre o más en las últimas 16 semanas anteriores al primer día de dosificación.
• Tiene una incapacidad mental o barreras idiomáticas que impiden la comprensión, la cooperación y el cumplimiento adecuados de los requisitos del estudio.
• Incapacidad para seguir una dieta y un horario de comidas estandarizados o incapacidad para ayunar, según se requiera durante el estudio.
• Fallo previo en el cribado (cuando la causa del fallo en el cribado no se considere temporal), aleatorización, participación o inscripción en este estudio. Los sujetos que inicialmente fallaron debido a problemas temporales no médicamente significativos son elegibles para una nueva evaluación una vez que la causa se haya resuelto.

PARTE III (mujeres premenopáusicas):

Criterios de inclusión:

• Mujeres voluntarias sanas de entre 18 y 39 años (inclusive) en el momento de la selección y que no planificaron un embarazo durante el mes siguiente a la finalización del estudio.
• El sujeto es premenopáusico con un ciclo menstrual ovulatorio regular con un intervalo de 26 a 31 días según el historial médico durante los últimos 3 meses y según lo confirmado por el ciclo menstrual de control antes de la dosificación.
• Voluntarios que no toman anticonceptivos orales.
• Tiene un peso corporal entre 45 kg y 90 kg inclusive y un índice de masa corporal (IMC entre 18,0 y 30,0 kg/m^2 inclusive).
• Evaluación médica satisfactoria sin anormalidades clínicamente significativas o relevantes según lo determinado por el historial médico, examen físico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y evaluación de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, coagulación y análisis de orina) que probablemente interfiera con la participación del voluntario. en o capacidad para completar el estudio según lo evaluado por el investigador.
• Evaluación médica satisfactoria sin anomalías clínicamente significativas o relevantes según lo determinado por el examen ginecológico y la ecografía transvaginal (TVUS), que podrían interferir con la evaluación del grosor endometrial o la biopsia endometrial.
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado personalmente y fechado para participar en el estudio, de acuerdo con la Guía E6 (R2) (2016) de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de ICH y las reglamentaciones aplicables, antes de completar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Capacidad para tragar varias cápsulas a la vez o (consecutivamente) una cápsula a la vez.
• Comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones del estudio.
• Los sujetos deben aceptar usar los métodos anticonceptivos específicos del estudio desde la selección hasta 30 días después de la visita de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Mujeres posmenopáusicas, definidas como con más de 12 meses de amenorrea.
• Enfermedad actual o recurrente (por ejemplo, condiciones cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endocrinas, inmunológicas, renales, hepáticas o gastrointestinales u otras) que podrían afectar la acción, absorción o disposición de FOR-6219, o podrían afectar las evaluaciones clínicas o las evaluaciones de laboratorio clínico .
• Enfermedad ginecológica actual o recurrente que pueda afectar las valoraciones clínicas.
• Antecedentes actuales o relevantes de enfermedades físicas o psiquiátricas que no son estables o que pueden requerir un cambio en el tratamiento, el uso de terapias prohibidas durante el estudio o que hacen que sea poco probable que el sujeto cumpla completamente con los requisitos del estudio o complete el estudio, o cualquier condición que presente un riesgo indebido del producto en investigación o de los procedimientos del estudio.
• Cualquier otra enfermedad o trastorno importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio puede influir en el resultado del estudio o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
• Los antecedentes o la presencia de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: anomalías cardíacas estructurales conocidas; antecedentes familiares de síndrome de QT largo; síncope cardíaco o síncope idiopático recurrente; eventos cardíacos clínicamente significativos relacionados con el ejercicio.
• Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo o anomalías clínicamente importantes que puedan interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc.

• Tiene signos vitales consistentemente fuera del siguiente rango normal. Presión arterial en decúbito supino (después de al menos 5 minutos de descanso en decúbito supino):

  • Presión arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
  • Presión arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
• Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo de la hepatitis C (HCV Ab) o el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV Ab) en la selección.
• Evidencia de embarazo
• Cualquier otro hallazgo anormal en los signos vitales, ECG, examen físico o evaluación de laboratorio de muestras de sangre y orina que el investigador juzgue como probable que interfiera con el estudio o represente un riesgo adicional en la participación.
• Resultados positivos de la prueba de alcohol o drogas de abuso.
• Antecedentes o evidencia clínica de abuso de sustancias y/o alcohol dentro de los dos años anteriores a la selección.
• Uso de tabaco en cualquier forma (p. ej., fumar o masticar) u otros productos que contengan nicotina en cualquier forma (p. ej., chicles, parches, cigarrillos electrónicos) dentro de los tres meses anteriores al primer día planificado de dosificación.
• Ha usado cualquier medicamento que sea inhibidor o inductor de CYP3A4 dentro de los 28 días o 10 semividas (lo que sea más largo) antes del primer día planificado de dosificación. Además, los sujetos no deben haber consumido otras sustancias conocidas por ser potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP P450s) en las dos semanas anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio.
• Ha usado cualquier otro medicamento recetado o de venta libre (incluyendo preparaciones a base de hierbas u homeopáticas; excluyendo suplementos vitamínicos/minerales, medidas para aliviar el dolor durante la biopsia (como el uso de anestésicos locales y/o AINE) y paracetamol ocasional) dentro de los 14 días o 10 vidas medias (lo que sea más largo) antes del primer día planificado de dosificación que el Investigador juzgue probable que interfiera con el estudio o represente un riesgo adicional en la participación.
• Consumo de remedios a base de hierbas o suplementos dietéticos que contengan hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores al Día 1 planificado del período de dosificación.
• Uso de anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino anticonceptivo o cualquier otro medicamento hormonal que pueda tener un impacto en los niveles hormonales, la evaluación del endometrio o la evaluación de los folículos durante el ciclo menstrual. El período de lavado para cualquier tratamiento hormonal es de al menos 3 ciclos menstruales antes de la dosificación.
• Ha recibido un producto en investigación o ha sido tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 90 días anteriores a la primera administración del fármaco y no comenzará ningún otro estudio de producto o dispositivo en investigación dentro de los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• Intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada al producto en investigación, a cualquier compuesto estrechamente relacionado o a cualquiera de los ingredientes indicados.
• Antecedentes de reacción alérgica importante (anafilaxia, angioedema) a algún producto (alimentario, farmacéutico, etc).
• Ha donado o perdido 400 ml de sangre o más en las últimas 16 semanas anteriores al primer día de dosificación.
• Tiene una incapacidad mental o barreras idiomáticas que impiden la comprensión, la cooperación y el cumplimiento adecuados de los requisitos del estudio.
• Incapacidad para seguir una dieta y un horario de comidas estandarizados o incapacidad para ayunar, según se requiera durante el estudio.
• Fallo previo en el cribado (cuando la causa del fallo en el cribado no se considere temporal), aleatorización, participación o inscripción en este estudio. Los sujetos que inicialmente fallaron debido a problemas temporales no médicamente significativos son elegibles para una nueva evaluación una vez que la causa se haya resuelto.