Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, voedseleffect, farmacokinetiek en farmacodynamiek van FOR-6219 te onderzoeken

DEEL I en II (postmenopauzale vrouwen):

Inclusiecriteria:

• Gezonde blanke vrouwelijke vrijwilligers tussen 45 en 65 jaar (inclusief) bij screening.
• Vrouwelijke vrijwilligers moeten ofwel van nature (spontaan) postmenopauzaal zijn: Natuurlijke (spontane) postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak met een screening follikelstimulerend hormoonniveau >25,8 IU/L en 17β-oestradiolserum niveaus lager dan 183 pmol/L (of de lokale laboratoriumwaarden voor postmenopauze) OF moet een bilaterale ovariëctomie/bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan. Vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, kunnen alleen worden opgenomen als ze een bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan.
• Vrijwilligers die geen hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken.
• Heeft een lichaamsgewicht tussen 50kg en 100kg inclusief en een body mass index (BMI) tussen 18.0-32.0 kg/m^2 inclusief.
• Bevredigende medische beoordeling zonder klinisch significante of relevante afwijkingen zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriumevaluatie (hematologie, biochemie, coagulatie en urineonderzoek) waarvan het redelijkerwijs waarschijnlijk is dat deze interfereert met de deelname van de vrijwilliger aan of het vermogen om het onderzoek te voltooien zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Mogelijkheid om schriftelijke, persoonlijk ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven om deel te nemen aan het onderzoek, in overeenstemming met de International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (R2) (2016) en toepasselijke regelgeving, voordat een studiegerelateerde procedures.
• Mogelijkheid om meerdere capsules tegelijk door te slikken of (achtereenvolgens) één capsule per keer.
• Een begrip, het vermogen en de bereidheid om volledig te voldoen aan studieprocedures en -beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

• Postmenopauzale vrouwen met minder dan 12 maanden amenorroe of vrouwen met amenorroe als gevolg van andere medische oorzaken.
• Huidige of terugkerende ziekte (bijv. cardiovasculaire, hematologische, neurologische, endocriene, immunologische, nier-, lever- of gastro-intestinale of andere aandoeningen) die de werking, absorptie of dispositie van FOR-6219 kunnen beïnvloeden, of die klinische beoordelingen of klinische laboratoriumevaluaties kunnen beïnvloeden .
• Huidige of relevante voorgeschiedenis van lichamelijke of psychiatrische aandoeningen die niet stabiel zijn of die een verandering in de behandeling, het gebruik van verboden therapieën tijdens het onderzoek vereisen of het onwaarschijnlijk maken dat de proefpersoon volledig zal voldoen aan de vereisten van het onderzoek of het onderzoek zal voltooien, of welke aandoening dan ook die een onnodig risico met zich meebrengt vanwege het onderzoeksproduct of de studieprocedures.
• Elke andere significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, kan het resultaat van het onderzoek beïnvloeden, of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
• De geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende hartaandoeningen: bekende structurele hartafwijkingen; familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; cardiale syncope of recidiverende, idiopathische syncope; inspanningsgerelateerde klinisch significante cardiale gebeurtenissen.
• Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG of klinisch belangrijke afwijkingen die de interpretatie van gecorrigeerde QT (QTc)-intervalveranderingen kunnen verstoren.

• Heeft vitale functies consequent buiten het volgende normale bereik. Bloeddruk in rugligging (na minstens 5 minuten rust in rugligging):

  • Systolische bloeddruk: 90 - 145 mmHg.
  • Diastolische bloeddruk: 40 - 95 mmHg.
• Positieve test op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening.
• Bewijs van zwangerschap.
• Alle andere abnormale bevindingen op vitale functies, ECG, lichamelijk onderzoek of laboratoriumevaluatie van bloed- en urinemonsters waarvan de Onderzoeker oordeelt dat ze waarschijnlijk het onderzoek verstoren of een bijkomend risico vormen bij deelname.
• Positieve testresultaten voor misbruik van alcohol of drugs.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van middelen- en/of alcoholmisbruik binnen de twee jaar voorafgaand aan de screening.
• Gebruik van tabak in welke vorm dan ook (bijv. roken of kauwen) of andere nicotinebevattende producten in welke vorm dan ook (bijv. kauwgom, pleister, elektronische sigaretten) binnen drie maanden voorafgaand aan de geplande eerste dag van dosering.
• Medicatie heeft gebruikt die CYP3A4 remt of induceert binnen 28 dagen of 10 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de geplande eerste dag van toediening. Bovendien mogen proefpersonen in de twee weken voorafgaand aan de geplande eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen andere stoffen hebben gebruikt waarvan bekend is dat ze krachtige remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP P450s) zijn.
• Heeft een ander recept of vrij verkrijgbare medicatie gebruikt (inclusief kruiden- of homeopathische preparaten; met uitzondering van vitamine-/mineraalsupplementen en af ​​en toe paracetamol) binnen 14 dagen of 10 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de geplande eerste dag van toediening die het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk het onderzoek zal verstoren of een bijkomend risico vormt bij deelname.
• Consumptie van kruidengeneesmiddelen of voedingssupplementen die sint-janskruid bevatten in de 3 weken vóór de geplande dag 1 van de doseringsperiode.
• Heeft een onderzoeksproduct ontvangen of is behandeld met een onderzoeksapparaat binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel en zal binnen 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen ander onderzoek naar een ander onderzoeksproduct of hulpmiddel starten.
• Bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct, een nauw verwante stof of een van de vermelde ingrediënten.
• Geschiedenis van een significante allergische reactie (anafylaxie, angio-oedeem) op een product (voeding, farmaceutica, enz.).
• Heeft 400 ml of meer bloed gedoneerd of verloren in de laatste 16 weken voorafgaand aan de eerste dag van toediening.
• Heeft een verstandelijke beperking of taalbarrières die een adequaat begrip, samenwerking en naleving van de studievereisten in de weg staan.
• Een onvermogen om een ​​gestandaardiseerd dieet en maaltijdschema te volgen of het onvermogen om te vasten, zoals vereist tijdens het onderzoek.
• Eerder falen van het scherm (waarbij de oorzaak van het falen van het scherm niet als tijdelijk wordt beschouwd), randomisatie, deelname aan of deelname aan dit onderzoek. Proefpersonen die in eerste instantie faalden vanwege tijdelijke niet-medisch significante problemen komen in aanmerking voor herscreening zodra de oorzaak is verholpen.

DEEL III (premenopauzale vrouwen):

Inclusiecriteria:

• Gezonde vrouwelijke vrijwilligers tussen de 18 en 39 jaar (inclusief) bij screening en niet van plan om zwanger te worden gedurende de maand na voltooiing van het onderzoek.
• De patiënt is premenopauzaal met een regelmatige ovulatoire menstruatiecyclus met een interval van 26-31 dagen op basis van de medische geschiedenis gedurende de afgelopen 3 maanden en zoals bevestigd door de controle menstruele cyclus voorafgaand aan dosering.
• Vrijwilligers die geen orale anticonceptiva gebruiken.
• Heeft een lichaamsgewicht tussen 45 kg en 90 kg en een body mass index (BMI tussen 18,0-30,0 kg/m^2 inclusief).
• Bevredigende medische beoordeling zonder klinisch significante of relevante afwijkingen zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen ECG en klinische laboratoriumevaluatie (hematologie, biochemie, coagulatie en urineonderzoek) die redelijkerwijs de deelname van de vrijwilliger kunnen verstoren in of het vermogen om het onderzoek te voltooien zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Bevredigende medische beoordeling zonder klinisch significante of relevante afwijkingen zoals bepaald door gynaecologisch onderzoek en transvaginale echografie (TVUS), die de beoordeling van de endometriumdikte of endometriumbiopsie zouden verstoren.
• Mogelijkheid om schriftelijke, persoonlijk ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek, in overeenstemming met de ICH Good Clinical Practice (GCP)-richtlijn E6 (R2) (2016) en toepasselijke regelgeving, voordat studiegerelateerde procedures worden voltooid.
• Mogelijkheid om meerdere capsules tegelijk door te slikken of (achtereenvolgens) één capsule per keer.
• Een begrip, het vermogen en de bereidheid om volledig te voldoen aan studieprocedures en -beperkingen.
• De proefpersonen moeten ermee instemmen om de studiespecifieke anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screening tot 30 dagen na het vervolgbezoek.

Uitsluitingscriteria:

• Postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als vrouwen met meer dan 12 maanden amenorroe.
• Huidige of terugkerende ziekte (bijv. cardiovasculaire, hematologische, neurologische, endocriene, immunologische, nier-, lever- of gastro-intestinale of andere aandoeningen) die de werking, absorptie of dispositie van FOR-6219 kunnen beïnvloeden, of die klinische beoordelingen of klinische laboratoriumevaluaties kunnen beïnvloeden .
• Huidige of terugkerende gynaecologische aandoening die de klinische beoordelingen kan beïnvloeden.
• Huidige of relevante voorgeschiedenis van lichamelijke of psychiatrische aandoeningen die niet stabiel zijn of die een verandering in de behandeling, het gebruik van verboden therapieën tijdens het onderzoek vereisen of het onwaarschijnlijk maken dat de proefpersoon volledig zal voldoen aan de vereisten van het onderzoek of het onderzoek zal voltooien, of welke aandoening dan ook die een onnodig risico met zich meebrengt vanwege het onderzoeksproduct of de studieprocedures.
• Elke andere significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, kan het resultaat van het onderzoek beïnvloeden, of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
• De geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende hartaandoeningen: bekende structurele hartafwijkingen; familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; cardiale syncope of recidiverende, idiopathische syncope; inspanningsgerelateerde klinisch significante cardiale gebeurtenissen.
• Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG of klinisch belangrijke afwijkingen die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren.

• Heeft vitale functies consequent buiten het volgende normale bereik. Bloeddruk in rugligging (na minstens 5 minuten rust in rugligging):

  • Systolische bloeddruk: 90 - 140 mmHg.
  • Diastolische bloeddruk: 40 - 90 mmHg.
• Positieve test op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening.
• Bewijs van zwangerschap
• Alle andere abnormale bevindingen op vitale functies, ECG, lichamelijk onderzoek of laboratoriumevaluatie van bloed- en urinemonsters waarvan de Onderzoeker oordeelt dat ze waarschijnlijk het onderzoek verstoren of een bijkomend risico vormen bij deelname.
• Positieve testresultaten voor misbruik van alcohol of drugs.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van middelen- en/of alcoholmisbruik binnen de twee jaar voorafgaand aan de screening.
• Gebruik van tabak in welke vorm dan ook (bijv. roken of kauwen) of andere nicotinebevattende producten in welke vorm dan ook (bijv. kauwgom, pleister, elektronische sigaretten) binnen drie maanden voorafgaand aan de geplande eerste dag van dosering.
• Medicatie heeft gebruikt die CYP3A4 remt of induceert binnen 28 dagen of 10 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de geplande eerste dag van toediening. Bovendien mogen proefpersonen in de twee weken voorafgaand aan de geplande eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen andere stoffen hebben gebruikt waarvan bekend is dat ze krachtige remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP P450s) zijn.
• Heeft binnen 14 dagen elk ander recept of vrij verkrijgbare medicatie gebruikt (inclusief kruiden- of homeopathische preparaten; exclusief vitamine-/mineraalsupplementen, maatregelen voor pijnverlichting tijdens biopsie (zoals gebruik van lokale verdoving en/of NSAID's) en af ​​en toe paracetamol) of 10 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de geplande eerste dag van dosering waarvan de onderzoeker oordeelt dat het waarschijnlijk het onderzoek verstoort of een extra risico vormt bij deelname.
• Consumptie van kruidengeneesmiddelen of voedingssupplementen die sint-janskruid bevatten in de 3 weken vóór de geplande dag 1 van de doseringsperiode.
• Gebruik van orale anticonceptiva, anticonceptie-spiraaltjes of andere hormonale medicatie die van invloed kunnen zijn op de hormonale niveaus, beoordeling van endometrium of follikelbeoordeling tijdens de menstruatiecyclus. De wash-out-periode voor elke hormonale behandeling is minimaal 3 menstruatiecycli vóór dosering.
• Heeft een onderzoeksproduct ontvangen of is behandeld met een onderzoeksapparaat binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel en zal binnen 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen ander onderzoek naar een ander onderzoeksproduct of hulpmiddel starten.
• Bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct, een nauw verwante stof of een van de vermelde ingrediënten.
• Geschiedenis van een significante allergische reactie (anafylaxie, angio-oedeem) op een product (voeding, farmaceutica, enz.).
• Heeft 400 ml of meer bloed gedoneerd of verloren in de laatste 16 weken voorafgaand aan de eerste dag van toediening.
• Heeft een verstandelijke beperking of taalbarrières die een adequaat begrip, samenwerking en naleving van de studievereisten in de weg staan.
• Een onvermogen om een ​​gestandaardiseerd dieet en maaltijdschema te volgen of het onvermogen om te vasten, zoals vereist tijdens het onderzoek.
• Eerder falen van het scherm (waarbij de oorzaak van het falen van het scherm niet als tijdelijk wordt beschouwd), randomisatie, deelname aan of deelname aan dit onderzoek. Proefpersonen die in eerste instantie faalden vanwege tijdelijke niet-medisch significante problemen komen in aanmerking voor herscreening zodra de oorzaak is verholpen.