Tanulmány a FOR-6219 biztonságosságának, tolerálhatóságának, élelmiszer-hatásának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának vizsgálatára

I. és II. RÉSZ (postmenopauzás nők):

Bevételi kritériumok:

• Egészséges, 45 és 65 év közötti (beleértve) kaukázusi női önkéntesek a szűrésen.
• Az önkéntes nőknek vagy természetesen (spontán) posztmenopauzásnak kell lenniük: Természetes (spontán) posztmenopauzának minősül, ha legalább 12 hónapig amenorrhoeás, alternatív orvosi ok nélkül, szűrési tüszőstimuláló hormon szintje >25,8 NE/L és 17β-ösztradiol szérum 183 pmol/l-nél kisebb szintek (vagy a menopauza utáni helyi laboratóriumi szintek), VAGY bilaterális peteeltávolítás/bilaterális salpingo-oophorectomia volt. Méheltávolított nők csak akkor vehetők részt, ha kétoldali petefészek-eltávolításon esett át.
• Önkéntesek, akik nem szednek hormonpótló terápiát (HRT).
• Testtömege 50 kg és 100 kg között van, testtömegindexe (BMI) 18,0 és 32,0 között van kg/m^2 beleértve.
• Kielégítő orvosi értékelés klinikailag jelentős vagy releváns eltérések nélkül, amelyet az anamnézis, fizikális vizsgálat, életjelek, 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) és klinikai laboratóriumi értékelés (hematológia, biokémia, véralvadás és vizeletvizsgálat) határoztak meg, amelyek ésszerűen valószínűsíthetően befolyásolják a az önkéntes részvétele a vizsgálatban vagy a vizsgálat befejezésére való képessége a vizsgáló értékelése szerint.
• Képes írásos, személyesen aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálatban való részvételhez a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) E6 (R2) (2016) iránymutatása és a vonatkozó előírások szerint, mielőtt bármilyen befejezést elvégezne. tanulmányokkal kapcsolatos eljárások.
• Egyszerre több kapszulát vagy (egymás után) egy kapszulát lenyelni.
• Megértés, képesség és hajlandóság teljes mértékben megfelelni a tanulmányi eljárásoknak és korlátozásoknak.

Kizárási kritériumok:

• Menopauza után 12 hónapnál rövidebb amenorrhoeában szenvedő nők vagy egyéb egészségügyi okok miatt amenorrhoeában szenvedő nők.
• Jelenlegi vagy visszatérő betegségek (pl. szív- és érrendszeri, hematológiai, neurológiai, endokrin, immunológiai, vese-, máj- vagy gasztrointesztinális vagy egyéb betegségek), amelyek befolyásolhatják a FOR-6219 hatását, felszívódását vagy diszpozícióját, vagy befolyásolhatják a klinikai vagy a klinikai laboratóriumi értékeléseket .
• Fizikai vagy pszichiátriai betegség jelenlegi vagy releváns kórtörténete, amely nem stabil, vagy a kezelés megváltoztatását, tiltott terápiák alkalmazását teheti szükségessé a vizsgálat során, vagy amelyek miatt az alany nem valószínű, hogy teljes mértékben megfelel a vizsgálat követelményeinek vagy befejezi a vizsgálatot, vagy bármilyen állapot amely indokolatlan kockázatot jelent a vizsgálati készítmény vagy a vizsgálati eljárások miatt.
• Bármilyen más jelentős betegség vagy rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálatban való részvétel miatt veszélyeztetheti az alanyt, befolyásolhatja a vizsgálat eredményét vagy az alanynak a vizsgálatban való részvételi képességét.
• Az alábbi szívbetegségek bármelyikének kórtörténete vagy jelenléte: ismert strukturális szív rendellenességek; hosszú QT-szindróma a családban; kardiális syncope vagy visszatérő, idiopátiás syncope; gyakorlatokkal kapcsolatos, klinikailag jelentős kardiális események.
• Bármilyen klinikailag jelentős rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, vagy klinikailag fontos eltérés, amely megzavarhatja a korrigált QT (QTc) intervallum-változások értelmezését.

• Életjelei folyamatosan a következő normál tartományon kívül esnek. Hanyatt fekvő vérnyomás (legalább 5 perc fekvő pihenés után):

  • Szisztolés vérnyomás: 90-145 Hgmm.
  • Diasztolés vérnyomás: 40-95 Hgmm.
• Pozitív teszt Hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg), Hepatitis C antitestre (HCV Ab) vagy humán immundeficiencia vírus ellenanyagra (HIV Ab) a szűréskor.
• A terhesség bizonyítéka.
• Az életjeleken, EKG-n, fizikális vizsgálaton vagy a vér- és vizeletminták laboratóriumi kiértékelésén észlelt bármely egyéb abnormális lelet, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg befolyásolja a vizsgálatot, vagy további kockázatot jelent a részvételben.
• Pozitív teszteredmények alkohollal vagy drogokkal való visszaélésre.
• A szűrést megelőző két éven belüli szer- és/vagy alkoholfogyasztás anamnézisében vagy klinikai bizonyítékaiban.
• Dohányfogyasztás bármilyen formában (pl. dohányzás vagy rágás) vagy egyéb nikotintartalmú termékek bármilyen formában (például gumi, tapasz, elektronikus cigaretta) a tervezett első adagolási napot megelőző három hónapon belül.
• Bármilyen gyógyszert alkalmazott, amely a CYP3A4 inhibitora vagy indukálója a tervezett első adagolási napot megelőző 28 napon vagy 10 felezési idején belül (amelyik hosszabb). Ezenkívül az alanyok nem fogyaszthattak más olyan anyagokat, amelyekről ismert, hogy a citokróm P450 (CYP P450) erős inhibitorai vagy induktorai a tervezett első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző két hétben.
• Bármilyen más vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszert (beleértve a gyógynövény- vagy homeopátiás készítményeket; a vitamin-/ásványianyag-kiegészítők és az alkalmi paracetamol kivételével) alkalmazott az adagolás tervezett első napja előtti 14 napon vagy 10 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálóbírók valószínűleg megzavarják a vizsgálatot, vagy további kockázatot jelentenek a részvételben.
• Orbáncfüvet tartalmazó gyógynövényes szerek vagy étrend-kiegészítők fogyasztása az adagolási időszak tervezett 1. napja előtti 3 hétben.
• Vizsgálati készítményt kapott, vagy vizsgálati eszközzel kezelték az első gyógyszer beadását megelőző 90 napon belül, és nem kezd semmilyen más vizsgálati termékkel vagy eszközzel végzett vizsgálatot az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 90 napon belül.
• Ismert vagy feltételezett intolerancia vagy túlérzékenység a vizsgált készítménnyel, bármely közeli rokon vegyülettel vagy a feltüntetett összetevőkkel szemben.
• Jelentős allergiás reakciók (anafilaxia, angioödéma) bármely termékre (élelmiszer, gyógyszer stb.) anamnézisben.
• 400 ml vagy több vért adott vagy veszített az adagolás első napját megelőző 16 hétben.
• Szellemi fogyatékossága vagy nyelvi akadályai akadályozzák a megfelelő megértést, együttműködést és a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Képtelenség követni a szabványos étrendet és étkezési ütemtervet, vagy képtelen böjtölni, amint azt a vizsgálat során megkövetelték.
• Korábbi képernyőhiba (ahol a képernyő meghibásodásának oka nem tekinthető átmenetinek), véletlenszerű besorolás, részvétel vagy ebbe a vizsgálatba való beiratkozás. Azok az alanyok, akik eredetileg átmeneti, nem egészségügyileg jelentős problémák miatt kudarcot vallanak, jogosultak az újbóli szűrésre, ha az ok megszűnt.

III. RÉSZ (menopauza előtti nők):

Bevételi kritériumok:

• Egészséges, 18-39 év közötti (beleértve) női önkéntesek a szűrés során, és nem terveztek terhességet a vizsgálat befejezését követő hónapban.
• Az alany premenopauzában van, és rendszeres ovulációs menstruációs ciklusa van, 26-31 napos intervallummal az elmúlt 3 hónap kórtörténete alapján, és ezt az adagolás előtti kontroll menstruációs ciklus megerősítette.
• Önkéntesek, akik nem szednek orális fogamzásgátlót.
• Testtömege 45 kg és 90 kg között van, és testtömegindexe (BMI 18,0 és 30,0 között van) kg/m^2).
• Kielégítő orvosi értékelés klinikailag jelentős vagy releváns eltérések nélkül, amelyet az anamnézis, fizikális vizsgálat, életjelek, 12 elvezetéses EKG és klinikai laboratóriumi értékelés (hematológia, biokémia, véralvadás és vizeletvizsgálat) határoznak meg, amelyek ésszerűen valószínűsíthetően befolyásolják az önkéntes részvételét a vizsgálat elvégzésének képességét, a vizsgáló értékelése szerint.
• Kielégítő orvosi értékelés, klinikailag jelentős vagy releváns eltérések nélkül, nőgyógyászati ​​vizsgálattal és transzvaginális ultrahanggal (TVUS) meghatározott módon, ami megzavarná az endometrium vastagságának vagy az endometrium biopszia értékelését.
• Képes írásos, személyesen aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyezés megadására a vizsgálatban való részvételhez az ICH Good Clinical Practice (GCP) E6 (R2) (2016) iránymutatása és a vonatkozó előírások szerint, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást befejezne.
• Egyszerre több kapszulát vagy (egymás után) egy kapszulát lenyelni.
• Megértés, képesség és hajlandóság teljes mértékben megfelelni a tanulmányi eljárásoknak és korlátozásoknak.
• Az alanyoknak bele kell egyezniük a vizsgálatra jellemző fogamzásgátló módszerek alkalmazásába a szűréstől kezdve az utóellenőrzést követő 30 napig.

Kizárási kritériumok:

• Menopauza utáni nők, akiknek meghatározása szerint több mint 12 hónapos amenorrhoea van.
• Jelenlegi vagy visszatérő betegségek (pl. szív- és érrendszeri, hematológiai, neurológiai, endokrin, immunológiai, vese-, máj- vagy gasztrointesztinális vagy egyéb betegségek), amelyek befolyásolhatják a FOR-6219 hatását, felszívódását vagy diszpozícióját, vagy befolyásolhatják a klinikai vagy a klinikai laboratóriumi értékeléseket .
• Jelenlegi vagy visszatérő nőgyógyászati ​​betegség, amely befolyásolhatja a klinikai értékelést.
• Fizikai vagy pszichiátriai betegség jelenlegi vagy releváns kórtörténete, amely nem stabil, vagy a kezelés megváltoztatását, tiltott terápiák alkalmazását teheti szükségessé a vizsgálat során, vagy amelyek miatt az alany nem valószínű, hogy teljes mértékben megfelel a vizsgálat követelményeinek vagy befejezi a vizsgálatot, vagy bármilyen állapot amely indokolatlan kockázatot jelent a vizsgálati készítmény vagy a vizsgálati eljárások miatt.
• Bármilyen más jelentős betegség vagy rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálatban való részvétel miatt veszélyeztetheti az alanyt, befolyásolhatja a vizsgálat eredményét vagy az alanynak a vizsgálatban való részvételi képességét.
• Az alábbi szívbetegségek bármelyikének kórtörténete vagy jelenléte: ismert strukturális szív rendellenességek; hosszú QT-szindróma a családban; kardiális syncope vagy visszatérő, idiopátiás syncope; gyakorlatokkal kapcsolatos, klinikailag jelentős kardiális események.
• Bármilyen klinikailag jelentős rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, vagy klinikailag fontos eltérés, amely megzavarhatja a QTc-intervallum változásainak értelmezését.

• Életjelei folyamatosan a következő normál tartományon kívül esnek. Hanyatt fekvő vérnyomás (legalább 5 perc fekvő pihenés után):

  • Szisztolés vérnyomás: 90 - 140 Hgmm.
  • Diasztolés vérnyomás: 40-90 Hgmm.
• Pozitív teszt Hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg), Hepatitis C antitestre (HCV Ab) vagy humán immundeficiencia vírus ellenanyagra (HIV Ab) a szűréskor.
• A terhesség bizonyítéka
• Az életjeleken, EKG-n, fizikális vizsgálaton vagy a vér- és vizeletminták laboratóriumi kiértékelésén észlelt bármely egyéb abnormális lelet, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg befolyásolja a vizsgálatot, vagy további kockázatot jelent a részvételben.
• Pozitív teszteredmények alkohollal vagy drogokkal való visszaélésre.
• A szűrést megelőző két éven belüli szer- és/vagy alkoholfogyasztás anamnézisében vagy klinikai bizonyítékaiban.
• Dohányfogyasztás bármilyen formában (pl. dohányzás vagy rágás) vagy egyéb nikotintartalmú termékek bármilyen formában (például gumi, tapasz, elektronikus cigaretta) a tervezett első adagolási napot megelőző három hónapon belül.
• Bármilyen gyógyszert alkalmazott, amely a CYP3A4 inhibitora vagy indukálója a tervezett első adagolási napot megelőző 28 napon vagy 10 felezési idején belül (amelyik hosszabb). Ezenkívül az alanyok nem fogyaszthattak más olyan anyagokat, amelyekről ismert, hogy a citokróm P450 (CYP P450) erős inhibitorai vagy induktorai a tervezett első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző két hétben.
• 14 napon belül használt bármilyen más vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszert (beleértve a gyógynövény- vagy homeopátiás készítményeket; kivéve a vitamin-/ásványianyag-kiegészítőket, a biopszia alatti fájdalomcsillapító intézkedéseket (például helyi érzéstelenítők és/vagy NSAID-ok alkalmazása) és alkalmankénti paracetamolt) vagy 10 felezési idő (amelyik hosszabb) az adagolás tervezett első napja előtt, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg zavarja a vizsgálatot vagy további kockázatot jelent a részvételben.
• Orbáncfüvet tartalmazó gyógynövényes szerek vagy étrend-kiegészítők fogyasztása az adagolási időszak tervezett 1. napja előtti 3 hétben.
• Orális fogamzásgátlók, méhen belüli fogamzásgátló eszköz vagy bármely más hormonális gyógyszer használata, amely befolyásolhatja a hormonszintet, a méhnyálkahártya vagy a tüsző vizsgálata a menstruációs ciklus során. Bármely hormonális kezelésnél a kiürülési időszak legalább 3 menstruációs ciklus az adagolás előtt.
• Vizsgálati készítményt kapott, vagy vizsgálati eszközzel kezelték az első gyógyszer beadását megelőző 90 napon belül, és nem kezd semmilyen más vizsgálati termékkel vagy eszközzel végzett vizsgálatot az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 90 napon belül.
• Ismert vagy feltételezett intolerancia vagy túlérzékenység a vizsgált készítménnyel, bármely közeli rokon vegyülettel vagy a feltüntetett összetevőkkel szemben.
• Jelentős allergiás reakciók (anafilaxia, angioödéma) bármely termékre (élelmiszer, gyógyszer stb.) anamnézisben.
• 400 ml vagy több vért adott vagy veszített az adagolás első napját megelőző 16 hétben.
• Szellemi fogyatékossága vagy nyelvi akadályai akadályozzák a megfelelő megértést, együttműködést és a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Képtelenség követni a szabványos étrendet és étkezési ütemtervet, vagy képtelen böjtölni, amint azt a vizsgálat során megkövetelték.
• Korábbi képernyőhiba (ahol a képernyő meghibásodásának oka nem tekinthető átmenetinek), véletlenszerű besorolás, részvétel vagy ebbe a vizsgálatba való beiratkozás. Azok az alanyok, akik eredetileg átmeneti, nem egészségügyileg jelentős problémák miatt kudarcot vallanak, jogosultak az újbóli szűrésre, ha az ok megszűnt.