30 % nebo 60 % kyslíku při narození pro zlepšení výsledků neurologického vývoje u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností (HiLo)

Účel: Za posledních 10 let se doporučení týkající se ideální hladiny kyslíku pro resuscitaci u předčasně narozených dětí změnila ze 100 procent na nízké hladiny kyslíku (<30 procent) až na střední koncentraci (30-65 procent). Kromě toho bylo v roce 2010 doporučeno cílení na saturaci kyslíkem jako standardní péče, což přispělo ke změně klinické praxe, protože lékaři s větší pravděpodobností a pohodlněji začali resuscitaci buď na 21 procentech (vzduch v místnosti), nebo na titrovaných hladinách kyslíku, jako je 30- 40 procent. Když byly pokyny v roce 2015 znovu revidovány, Mezinárodní styčný výbor pro resuscitaci (ILCOR) uznal, že nadále existuje kritická mezera ve znalostech pro resuscitaci předčasně narozených dětí <37 týdnů, což zdůraznilo potřebu poskytnout konkrétnější pokyny. To staví lékaře do náročné pozice. Navzdory pokroku, kterého bylo dosaženo v perinatální a neonatální péči, jsou novorozenci stále zranitelní vůči důsledkům oxidačních účinků hyperoxie a také škodlivým účinkům hypoxie. K poskytnutí nezbytných důkazů pro spolehlivé vedení klinické praxe je zapotřebí velká, multicentrická mezinárodní studie s dostatečnou velikostí vzorku, která je zaměřena na bezpečnostní výsledky, jako je mortalita a nepříznivé neurologické vývojové výsledky.

Hypotéza: nulovou hypotézou pro tuto studii je, že výskyt úmrtnosti nebo abnormálních výsledků neurovývoje v korigovaném věku 18-24 měsíců se nebude lišit při použití vyšší počáteční koncentrace kyslíku 60 procent ve srovnání s použitím nižší počáteční koncentrace kyslíku 30 procent pro resuscitace předčasně narozených dětí ve 23. 0/7- 28. 6/7 týdnu těhotenství.

Odůvodnění:

Použití doplňkového kyslíku může být zásadní, ale také potenciálně škodlivé pro předčasně narozené děti při narození. Vysoké hladiny kyslíku mohou vést k poškození orgánů oxidativním stresem, zatímco nízké hladiny kyslíku mohou vést ke zvýšené úmrtnosti. Nadměrná expozice kyslíku během časného poporodního období je spojena s mnoha komplikacemi a morbiditami předčasného porodu. Předčasně narozené děti mají nižší hladiny antioxidačních drah v souladu s očekávaným prostředím plodu s nízkou expozicí kyslíku. K těmto nemocem může přispívat nadbytek volných kyslíkových radikálů u kojenců, kteří mají přirozený nedostatek enzymatických antioxidantů a neenzymatických antioxidantů. Toxicita plicního kyslíku prostřednictvím tvorby reaktivních forem kyslíku a dusíku v přebytku antioxidační obrany je považována za hlavní přispěvatel k rozvoji bronchopulmonální dysplazie (BPD). Použití nižších koncentrací kyslíku při narození vede ke snížení markerů oxidačního stresu a snížení rizika rozvoje BPD ve srovnání s vyššími koncentracemi kyslíku. Mezi další orgány, které mohou být takovým oxidačním stresem poškozeny, patří ledviny, myokard a sítnice.

Stejně tak přibývá důkazů, že používání nižších koncentrací kyslíku povede k nižším úrovním saturace kyslíkem a bradykardii, což může vést ke zvýšené úmrtnosti u této zranitelné skupiny kojenců. Analýza jednotlivých pacientů v klinických studiích uvedla, že 46 % předčasně narozených dětí resuscitovaných počáteční nízkou koncentrací kyslíku nedosáhlo SpO2 80 % za 5 minut. To bylo spojeno se zvýšeným rizikem velkého intraventrikulárního krvácení (IVH) a téměř pětkrát vyšším rizikem úmrtí u této zranitelné skupiny kojenců. Tyto údaje poskytují varovné upozornění pro použití vyšší vs. nižší počáteční koncentrace kyslíku během resuscitace na porodním sále. Jak výzkumník postupuje při určování bezpečného rozmezí pro resuscitaci kojenců ELBW/ELGA, je vysoce pravděpodobné, že optimální hladina koncentrace kyslíku je mezi dvěma extrémy 21 procent a 100 procent.

Cíle: Zjistit, zda počáteční resuscitace předčasně narozených novorozenců s 60 procenty versus 30 procenty kyslíku vede k lepším neurologickým vývojovým výsledkům po 18-24 měsících.

Výzkumná metoda/postupy: Půjde o klastrový crossover design, nemaskovanou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) porovnávající dvě koncentrace kyslíku při zahájení resuscitace. Kojenci budou umístěni na resuscitační stůl s počátečními kroky resuscitace prováděnými podle standardní péče v každém centru, které se obvykle řídí aktuálními pokyny pro resuscitaci. Všechna centra vynaloží veškeré úsilí, aby podle potřeby zajistila adekvátní expanzi plic pomocí CPAP nebo přetlakové ventilace. Zapsaní kojenci budou mít snímač pulzního oxymetru umístěn na pravé paži v první minutě života. Jejich resuscitace bude zahájena koncentrací kyslíku 30 nebo 60 procent v závislosti na randomizační sekvenci v centru v daný čas. Kojenci ve skupině 30 procent zůstanou ve 30 procentech kyslíku až do 5 minut věku, pokud srdeční frekvence (HR) dítěte nezůstane 100/min nebo méně a nevykazuje tendenci k progresivnímu nárůstu před dosažením 5 minut věku nebo pokud kojenec potřebuje hrudník komprese a/nebo epinefrin. U kojence, který reaguje na resuscitační úsilí s progresivním zvýšením srdeční frekvence s přibývajícími minutami, nebude provedena žádná změna koncentrace kyslíku. Ve věku 5 minut klinický tým vyhodnotí saturaci kyslíkem. Pokud je saturace nižší než 85 procent, kyslík by měl být zvýšen o 10-20 procent každých 60 sekund, aby bylo dosaženo saturace 85 procent nebo více nebo saturace 90-95 procent v 10 minutách věku. Pokud je saturace vyšší než 95 procent ve věku nebo před 5 minutami věku, kyslík by měl být snižován postupně (každých 60 sekund) s cílem udržet saturaci 85 procent nebo více během 5-10 minut věku nebo 90-95 procent ve věku a starší 10 min. Postup u kojenců ve skupině 60 procent bude shodný. Délka intervence ve studii bude prvních 5 minut po narození, po nichž bude následovat počáteční monitorování/akce po dobu dalších 5 minut, kdy bude provedena titrace koncentrace kyslíku k dosažení stability, což činí celkem 10 minut pro studijní intervenci. Titrace kyslíku před 5 minutami po porodu bude provedena pouze v případě, že dítě zůstane bradykardické (HR méně než 100) a nevykazuje tendenci k trvalému zvýšení HR nebo pokud saturace kyslíkem překročí 95 procent. Pokud kojenec nereaguje na ventilaci se zvyšující se srdeční frekvencí během prvních 5 minut po porodu, měly by být před titrací kyslíku provedeny kroky k zajištění účinné ventilace.

Plán analýzy dat: Zobecněný lineární smíšený model s binárním výsledkem a odhadem maximální pravděpodobnosti bude použit k vyhodnocení účinku koncentrace kyslíku na primární výsledek (jako složený mezi 18 a 24 měsíci korigovaný věk mortality ze všech příčin nebo přítomnost významného neurovývojového výsledku). Aby se zohlednil návrh studie s křížením klastrů, budou účinky center (shluků) a období (koncentrace kyslíku) v centru považovány za náhodné a účinky období (koncentrace kyslíku) budou zapsány jako fixní účinek. Tento hierarchický model umožňuje korelaci pacientů v rámci období a v rámci shluků. Model bude upraven s ohledem na gestační věk a na to, zda kojenec vyžadoval ventilaci maskou či nikoli jako potenciální zkreslující proměnné. Podobné zobecněné lineární smíšené modely budou provedeny k vyhodnocení vlivu skupiny na sekundární výsledky. Kromě toho bude provedena analýza tří podskupin: i) Gestační věk bude rozdělen do 2 kategorií: 23+0- 25+6 vs. 26+0-28+6 týdnů; ii) Podpora dýchání bude rozdělena do kategorií podle kojenců podporovaných pouze pomocí CPAP vs. ventilace pomocí masky; iii) Pohlaví/Pohlaví bude rozděleno do 2 kategorií: ženy vs. muži. Pro analýzu podskupin budou porovnány základní charakteristiky pomocí lineárních a zobecněných lineárních smíšených modelů. K analýze chybějících dat bude provedena analýza citlivosti; vzhledem k designu studie se však očekává velmi nízký počet chybějících hodnot.