30 % eller 60 % ilt ved fødslen for at forbedre neuroudviklingsresultater hos spædbørn med meget lav fødselsvægt (HiLo)

Formål: I løbet af de sidste 10 år har anbefalinger vedrørende det ideelle niveau af ilt til genoplivning hos præmature børn ændret sig fra 100 procent, ned til lave niveauer af ilt (<30 procent), op til moderat koncentration (30-65 procent). Derudover blev målretning efter iltmætning anbefalet i 2010 som standardbehandling, og dette bidrog til en ændring i klinisk praksis, da klinikere var mere tilbøjelige og komfortable til at starte genoplivning ved enten 21 procent (rumluft) eller titrerede niveauer af ilt, såsom 30- 40 procent. Da retningslinjerne igen blev revideret i 2015, anerkendte International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), at der fortsat eksisterede et kritisk vidensgab for genoplivning af for tidligt fødte børn <37 uger, hvilket understregede behovet for at give mere konkrete retningslinjer. Dette efterlader klinikere i en udfordrende position. På trods af de fremskridt, der er opnået inden for perinatal og neonatal pleje, er nyfødte stadig sårbare over for konsekvenserne af de oxidative virkninger fra hyperoksi såvel som de skadelige virkninger fra hypoxi. Et stort, multicenter internationalt forsøg med tilstrækkelig stikprøvestørrelse, der er drevet til at se på sikkerhedsresultater såsom dødelighed og negative neuroudviklingsresultater er påkrævet for at give den nødvendige dokumentation til at vejlede klinisk praksis med tillid.

Hypotese: nulhypotesen for denne undersøgelse er, at forekomsten af ​​dødelighed eller abnorme neuroudviklingsmæssige udfald ved 18-24 måneders korrigeret alder ikke vil være anderledes ved at bruge enten højere initial iltkoncentration på 60 procent sammenlignet med at bruge lavere initial iltkoncentration på 30 procent for genoplivning af for tidligt fødte børn i 23 0/7- 28 6/7 ugers svangerskab.

Begrundelse:

Brugen af ​​supplerende ilt kan være afgørende, men også potentielt skadelig for for tidligt fødte børn ved fødslen. Høje iltniveauer kan føre til organskader gennem oxidativ stress, mens lave iltniveauer kan føre til øget dødelighed. Overskydende ilteksponering i den tidlige periode efter fødslen er forbundet med mange komplikationer og sygeligheder ved for tidlig fødsel. For tidligt fødte børn har lavere niveauer af antioxidantveje i overensstemmelse med deres forventede føtale miljø med lav ilteksponering. Overskydende iltfrie radikaler hos spædbørn, der iboende mangler enzymatiske antioxidanter og ikke-enzymatiske antioxidanter, kan bidrage til disse sygdomme. Pulmonal oxygentoksicitet, gennem generering af reaktive oxygen- og nitrogenarter ud over antioxidantforsvaret, menes at være en væsentlig bidragyder til udviklingen af ​​bronkopulmonal dysplasi (BPD). Brug af lavere iltkoncentrationer ved fødslen resulterer i nedsatte oxidative stressmarkører og en mindskelse af risikoen for at udvikle BPD sammenlignet med højere iltkoncentrationer. Andre organer, der kan blive beskadiget af sådan oxidativ stress, omfatter nyrer, myokardium og nethinden.

Der er lige så voksende beviser for, at brug af lavere iltkoncentrationer vil føre til lavere iltmætningsniveauer og bradykardi, hvilket kan føre til øget dødelighed hos denne sårbare gruppe af spædbørn. En individuel patientanalyse af kliniske forsøg rapporterede, at 46 % af for tidligt fødte spædbørn genoplivet med en initial lav iltkoncentration ikke nåede SpO2 på 80 % efter 5 min. Dette var forbundet med øget risiko for større intraventrikulær blødning (IVH) og en næsten fem gange højere risiko for død hos denne sårbare gruppe af spædbørn. Disse data giver en advarsel om brugen af ​​højere vs. lavere initial iltkoncentration under genoplivning af fødestuen. Efterhånden som efterforskeren fortsætter med at bestemme et sikkert område for genoplivning af ELBW/ELGA-spædbørn, er det højst sandsynligt, at det optimale niveau af iltkoncentration ligger mellem de to yderpunkter på 21 procent og 100 procent.

Formål: At bestemme, om initial genoplivning af præmature nyfødte med 60 procent versus 30 procent ilt resulterer i bedre neuroudviklingsresultater efter 18-24 måneder.

Forskningsmetode/-procedurer: Dette vil være et klyngekrydsdesign, umaskeret randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), der sammenligner to iltkoncentrationer ved påbegyndelse af genoplivning. Spædbørn vil blive placeret på genoplivningsbordet med de indledende genoplivningstrin udført i henhold til standard pleje på hvert center, som normalt følger de gældende retningslinjer for genoplivning. Alle centre vil gøre alt for at etablere tilstrækkelig lungeekspansion ved brug af CPAP eller overtryksventilation efter behov. Indskrevne spædbørn vil have en pulsoximetersensor placeret på højre arm i det første minut af livet. Deres genoplivning vil blive indledt med en iltkoncentration på 30 eller 60 procent afhængig af randomiseringssekvensen i centret på det givne tidspunkt. Spædbørn i 30 procent-gruppen vil forblive i 30 procent ilt indtil 5 minutters alderen, medmindre spædbarnets hjertefrekvens (HR) forbliver 100/min eller mindre og ikke viser en tendens til progressiv stigning, før de når 5 minutters alderen eller spædbarnet har brug for brystet kompression og/eller adrenalin. Der vil ikke blive foretaget nogen ændring i iltkoncentrationen for et spædbarn, der reagerer på genoplivningsforsøg med HR, der gradvist øges, efterhånden som minutterne går. Ved 5 minutters alderen vil det kliniske team vurdere iltmætning. Hvis mætningen er mindre end 85 procent, bør ilten øges med 10-20 procent hvert 60. sekund for at opnå mætninger på 85 procent eller mere eller en mætning på 90-95 procent ved 10 minutters alderen. Hvis mætninger er større end 95 procent ved eller før 5 minutters alderen, bør oxygen reduceres trinvist (hvert 60. sek.) med det formål at opretholde mætninger på 85 procent eller mere i løbet af 5-10 minutters alderen eller 90-95 procent ved og over 10 minutters alderen. Proceduren for spædbørn i 60 procent-gruppen vil være identisk. Interventionsvarigheden for forsøget vil være de første 5 minutter efter fødslen efterfulgt af indledende monitorering/handling i de næste 5 minutter, hvor titrering i iltkoncentrationen vil blive foretaget for at opnå stabilitet, hvilket giver i alt 10 minutter til undersøgelsesintervention. Titrering af ilt før 5 min efter fødslen vil kun blive foretaget, hvis spædbarnet forbliver bradykardisk (HR mindre end 100) og ikke viser en tendens til en vedvarende stigning i HR, eller hvis iltmætningen overstiger 95 procent. Hvis spædbarnet ikke reagerer på ventilation med stigende HR i de første 5 minutter efter fødslen, bør trin for at sikre effektiv ventilation udføres, før ilt titreres.

Plan for dataanalyse: Generaliseret lineær blandet model med binært udfald og maksimal sandsynlighedsestimat vil blive brugt til at evaluere effekten af ​​en iltkoncentration på det primære resultat (som en sammensat mellem 18 og 24 måneders korrigeret alder af alle årsager mortalitet eller tilstedeværelsen af et større neuroudviklingsresultat). For at tage højde for cluster crossover design af undersøgelsen, vil effekter af centre (klynger) og en periode (iltkoncentration) inden for center blive betragtet som tilfældige, og effekter af en periode (iltkoncentration) vil blive indtastet som en fast effekt. Denne hierarkiske model giver mulighed for korrelation af patienter inden for perioder og inden for klynger. Modellen vil blive justeret for gestationsalder, og hvorvidt spædbarn har brug for maskeventilation som potentielle forstyrrende variabler. Lignende generaliserede lineære blandede modeller vil blive udført for at evaluere gruppens effekt på sekundære resultater. Derudover vil der blive udført tre undergruppeanalyser: i) Gestationsalder vil blive kategoriseret i 2 kategorier: 23+0- 25+6 vs. 26+0-28+6 uger; ii) Åndedrætsstøtte vil blive kategoriseret efter spædbørn, der kun understøttes med CPAP vs. modtaget maskeventilation; iii) Køn/Køn vil blive kategoriseret i 2 kategorier: kvinde vs. mand. Til undergruppeanalyse vil baseline-karakteristika blive sammenlignet ved brug af lineære og generaliserede lineære blandede modeller. Følsomhedsanalyse vil blive udført for at analysere de manglende data; dog forventes et meget lavt antal manglende værdier på grund af undersøgelsens design.